Розглянуто загальні принципи ієрархічної кластеризації складних схем, яку можна застосувати для розв'язування широкого спектра задач проектування, економічного планування й інших. Розкрито особливості алгоритмічної та програмної реалізації, наведено результати експериментальних досліджень.

Розроблено препаративні методи синтезу O- та N-алкілпохідних 2-метилхінолін-4-онів, 3-N-R-амінометил-2-метилхінолін-4-онів, 2-N-R-амінометил-3-бензилхінолін-4-онів, 3-алкіл-2-метилхінолін-4-онів і на їх основі 4-хлор-, 4-тіо-, та 4-амінопохідних. Досліджено ноотропну, антидепресивну й антиксіолітичну активності 3-амінометильних похідних 2-метилхінолін-4-онів. Установлено, що даному класу сполук притаманна ноотропна (антиамнестична) активність, а деякі похідні сполуки мають ноотропну дію, поєднану з антидепресивною або анксіолітичною. Виявлено певні закономірності зв'язку між хімічною структурою досліджених 3-амінометильних похідних хінолін-4-онів і характером їх впливу на центральну нервову систему. Досліджено вплив (2,8-диметилхінолін-4-іл) оксиацетамідів на тривалість тіоапенталового сну в щурів. Досліджено антимікробні властивості 3-алкіл-2-метилхінолін-4-онів та їх 4-хлор-, 4-тіо-, та 4-амінопохідних. Для проведення досліджень рекомендовано 2-метил-3-феніламінометилхінолін-4-он, який має високу ноотропну й антидепресивну активність.

Осуществлен синтез новых 4-ариламинохинолинов, исследованы их физико-химические свойства и антимикробная активность. Установлено, что полученные 4-ариламинохинолины проявляют средние уровни антимикробной и противогрибковой активности. Также проанализирована связь между химической структурой синтезированных производных и их микробиологической активностью.

С целью поиска потенциальных анальгетиков среди производных гетерилуксусных кислот осуществлен синтез замещенных 2-метилхинолин-4-илоксиацетамидов и исследованы их анальгетические свойства. По результатам проведенного эксперимента выявлены соединения, которые проявляют обезболивающий эффект на уровне препарата сравнения, что подтверждает перспективность дальнейшего поиска БАВ анальгетического действия в ряду производных 2-метилхинолин-4-илоксиуксусных кислот.

Досліджено 2-метил-3-(феніламінометил)-1H-хінолін-4-он, який за результатами скринінгового вивчення ряду 3-(N-R,R'-амінометил)-2-метил-1Н-хінолін-4-онів у дозах 10 і 100 мг/кг із використанням поведінкових тестів на мишах виявив високу антидепресивну активність, що поєднується з антиамнестичними властивостями у дозі 100 мг/кг. З метою деталізації дозозалежності основних ефектів 2-метил-3-(феніламінометил)-1H-хінолін-4-ону проведено постскринінгове дослідження у дозах 5, 50, 100 і 150 мг/кг із використанням тесту підвішування за хвіст (ТПЗХ) і тесту умовної реакції пасивного уникнення (УРПУ), що за зіставлення з результатами скринінгового вивчення надало можливість виявити зв'язок активності з кількістю введеної речовини у широкому діапазоні доз. Аналіз результатів ТПЗХ виявив, що за введення 2-метил-3-(феніламінометил)-1H-хінолін-4-ону у дозах 5 і 50 мг/кг спостерігається зменшення часу іммобільності мишей, але ці зміни не сягають рівня статистичної значущості. У дозі 100 мг/кг антидепресивні властивості вивляються найбільш повно, що цілком узгоджується з результатами скринінгового дослідження. У разі підвищення дози речовини до 150 мг/кг антидепресивна активність повністю зникає. При зіставленні результатів тесту УРПУ скринінгового та постскринінгового досліджень показано, що майже в усіх досліджених дозах, за виключенням 5 мг/кг, 2-метил-3-(феніламінометил)-1H-хінолін-4-он значною мірою послаблював амнезувальний вплив скополаміну. Отже, ефективною дозою для поглибленого дослідження перспективного антидепресанта з ноотропними властивостями 2-метил-3-(феніламінометил)-1H-хінолін-4-ону є 100 мг/кг, у якій обидва види активності (антидепресивна та антиамнестична) виявляються максимально.

Методичні рекомендації описують різноманітні методики дослідження можливості розвитку фізичної залежності, більшість яких рекомендує провокацію налоксоном у широкому діапазоні доз як спосіб індукції абстинентного синдрому та подальше дослідження поведінки тварин. Але чинні методичні рекомендації не дають жодних коментарів щодо власних ефектів налоксону за провокації синдрому відміни, які можуть бути помилково трактовані як прояви абстиненції. Мета дослідження - дослідити власні ефекти налоксону у тесті відкритого поля, ротарод-тесті та його здатність викликати специфічні ознаки, характерні для абстинентного синдрому. Дослідження проведене на рандомбредних мишах у два етапи. На першому етапі досліджували вихідні показники поведінки тварин у тесті відкритого поля, а також координацію рухів і м'язовий тонус у ротарод-тесті. На другому етапі проводили аналогічні дослідження на тлі введення доз налоксону 5 мг/кг та 10 мг/кг. Додатково вивчено стан мишей на предмет розвитку специфічних ознак абстиненції. На тлі введення налоксону у тварин розвивались певні зміни стану (здригання голови, блефароптоз) та спостерігалось зменшення всіх субтестів тесту відкритого поля під час повторного досліду. Висновки: проведене дослідження виявило здатність налоксону викликати у мишей певні зміни стану, що можуть бути помилково трактовані як "рецесивні" ознаки абстинентного синдрому. Доведено дозозалежний седативний вплив налоксону у тесті відкритого поля, що також варто брати до уваги у психофармакологічних дослідженнях.

Наведено результати морфологічного дослідження церебропротекторного впливу 2-метил-3-феніл-амінометилхінолін-4-ону (атристаміну) в дозі 100 мг/кг на порушення у структурах головного мозку щурів за умов експериментальної черепно-мозкової травми (ЧМТ). Досліджено сенсомоторну кору великих півкуль головного мозку, кору мозочка, судинні сплетіння у мозкових шлуночках щурів (бокових та четвертому). Проведено морфометричний аналіз впливу досліджуваної сполуки та референс-препарату пірацетаму на розвиток морфологічних ознак модельної патології. Показано, що за ступенем вираженості церебропротекторного впливу на морфологічний стан досліджених ділянок головного мозку щурів після ЧМТ атристамін (100 мг/кг) переважає препарат порівняння пірацетам (400 мг/кг), що повністю співвідноситься з результатами попередніх досліджень нейропротекторних властивостей атристаміну із застосуванням поведінкових тестів.

Результати попередніх досліджень перспективного антидепресанта 2-метил-3-(феніламінометил)-1H-хінолін-4-ону, що під лабораторною назвою атристамін є об'єктом поглибленого фармакологічного вивчення, доводять аналгетичні властивості цієї сполуки. Оскільки опіоїдергічна ланка антиноцицептивної системи є однією з найважливіших систем контролю за болем, дослідження участі опіоїдних рецепторів у механізмі знеболювальної дії речовини, що її виявляє, є обов'язковим. Мета дослідження - з'ясувати в експерименті роль опіоїдергічної системи в механізмі знеболювального ефекту атристаміну та оцінити можливий адиктивний потенціал досліджуваної сполуки. Дослідження виконано у два етапи: на першому - визначали участь опіоїдергічної ланки антиноцицептивної системи в реалізації аналгетичного ефекту атристаміну на моделі теплової імерсії хвоста мишей шляхом фармакологічного аналізу з використанням антагоніста опіоїдних рецепторів налоксону, на другому - оцінювали адиктивний потенціал досліджуваної сполуки. Результати першого етапу досліджень показали, що налоксон повністю усуває аналгетичний ефект атристаміну, що свідчить про участь опіоїдергічних механізмів у знеболювальній дії сполуки на моделі соматичного болю. Адиктивний потенціал атристаміну визначали в мишей, яким його вводили внутрішньошлунково в дозі 100 мг/кг протягом 14 днів, за комбінованим дизайном експерименту, що поєднує можливість виявлення як спонтанної (внаслідок неодержання чергової дози речовини), так і налоксон-індукованої абстиненції. За сукупністю одержаних результатів другого етапу дослідження доведено, що перспективний антидепресант атристамін, який виявляє аналгетичні властивості, адиктивного потенціалу не має.

Індекс рубрикатора НБУВ: Р281.703

Рубрики:

Анельгезувальні, жарознижувальні та протизапальні засоби

Шифр НБУВ: Ж100063 Пошук видання у каталогах НБУВ 

Враховуючи особливості клінічного застосування речовин антидепресивної дії, а саме поступовість розвитку терапевтично значущого ефекту та значну тривалість курсів їх призначення, важливим аспектом експериментального вивчення перспективних антидепресантів є дослідження їх антидепресивної дії у динаміці при багаторазовому введенні. Мета дослідження - дослідити в експерименті динаміку розвитку антидепресивного ефекту перспективного антидепресанта 2-метил-3-(феніламінометил)-1Н-хінолін-4-ону (атристаміну) при багаторазовому введенні. З метою дослідження динаміки розвитку антидепресивного ефекту атристаміну був обраний тест підвішування за хвіст, за допомогою якого неодноразово були підтверджені антидепресивні властивості досліджуваної сполуки. Введення атристаміну (100 мг/кг) та ізотонічного розчину (контрольна група) здійснювалось впродовж 14 днів. Дослідження показників депресивності тварин проводили у 1, 4, 7, 10 та 14 день експерименту. Загальний час іммобільності мишей, що у тесті підвішування за хвіст є основним маркером антидепресивної дії, у групі тварин атристаміну у перший день дослідження (через 1 годину після одноразового введення речовини) практично не відрізнявся від такого у групі інтактного контролю. На 4 день дослідження загальний час іммобільності мишей групи атристаміну був достовірно меншим (-26,9 %) за показник тварин групи інтактного контролю. Латентний період першого зависання у тварин, які одержували атристамін, порівняно з таким у групі інтактного контролю був у середньому на 77 % тривалішим. На 7 день дослідження загальний час іммобільності тварин групи атристаміну був меншим на 30,2 %, латентний період першого зависання подовжився на 88,2 %, а середня тривалість одного епізоду іммобільності скоротилась на 43,5 %. На 10 та 14 дні експерименту результати тесту підвішування за хвіст у групі атристаміну підтверджують подальше посилення антидепресивного ефекту досліджуваної сполуки. Антидепресивна активність була на рівні 38,4 та 37,7 % відповідно. Висновки: у групі тварин, які одержували атристамін, після одноразового введення не спостерігаються достовірні зміни основних маркерів антидепресивної дії, що можна пояснити впливом фармакокінетичних або фармакогенетичних чинників. Аналіз результатів дослідження у подальші періоди експерименту показав, що антидепресивний ефект атристаміну сягає достовірного рівня на четверту добу і продовжує посилюватись, на сьому добу виходить на максимальний рівень за всіма показниками тесту підвішування за хвіст і залишається таким надалі.

Індекс рубрикатора НБУВ: Р281.70-2 + Р64-323

Рубрики:

Лікарські засоби, які діють виключно на центральну нервову систему

Психіатрія

Шифр НБУВ: Ж15836 Пошук видання у каталогах НБУВ 

Одним із можливих механізмів реалізації доведених у попередніх дослідженнях церебропротекторних властивостей атристаміну може виступати вплив на прооксидантно-антиоксидантний баланс у тканині головного мозку тварин, який значною мірою обумовлює подальший розвиток наслідків черепно- мозкової травми. Мета роботи - з'ясування характеру впливу атристаміну на прооксидантно-антиоксидантний баланс у головному мозку щурів після черепно-мозкової травми. Показники пероксидного окиснення ліпідів та антиоксидантного захисту оцінювали в гомогенаті мозку щурів на третю добу після відтворення черепно-мозкової травми. На тлі застосування атристаміну порівняно з показниками групи контрольної патології достовірно знижувалась активність супероксиддисмутази (на 50,8 %), зменшувався вміст ТБК-реактантів (у 3,1 рази) та продуктів окисної модифікації білків, збільшувався вміст дієнових кон'югатів (у 2,4 рази). Слід зауважити, що у групі тварин, які одержували атристамін, порівняно з інтактним контролем спостерігалось достовірне зниження вмісту відновленого глутатіону (у 2,1 рази). До того ж цей показник у групі атристаміну мав тенденцію до зниження (на 41,6 %) порівняно таким у групі контрольної патології. Висновки: аналіз експериментальних даних показав, що атристамін швидше за все не чинить прямої антиоксидантної дії, проте активно залучає глутатіонову систему до антиоксидантного захисту головного мозку та переключає реалізацію антиоксидантних механізмів на утилізацію відновленого глутатіону з домінуючим впливом на запобігання утворенню вторинних продуктів пероксидного окиснення ліпідів за рахунок активного використання ресурсів глутатіонової системи.

Індекс рубрикатора НБУВ: Р281.70 + Р284

Рубрики:

Лікарські засоби, які діють виключно на центральну нервову систему

Токсикологія

Шифр НБУВ: Ж100063 Пошук видання у каталогах НБУВ 

Індекс рубрикатора НБУВ: Р281.70 + Р284

Рубрики:

Лікарські засоби, які діють виключно на центральну нервову систему

Токсикологія

Шифр НБУВ: Ж100063 Пошук видання у каталогах НБУВ 

Наведено теоретичне узагальнення та нове вирішення наукової проблеми, пов'язаної з підвищенням ефективності та безпечності лікування депресивних та коморбідних розладів, шляхом дослідження інноваційного активного фармацевтичного інгредієнта 2-метил-3-(феніламінометил)-1Н-хінолін-4-ону (атристаміну) з метою створення ефективного та безпечного антидепресанта з полімодальним впливом на ЦНС. За сукупністю одержаних результатів атристамін позиціонується як антидепресант, який характеризується полімодальним впливом на ЦНС - додатково виявляє ноотропні, антигіпоксичні, алкопротекторні, актопротекторні, церебропротекторні та аналгетичні властивості. Поряд із низкою ефектів вторинної фармакодинаміки, серед позитивних рис атристаміну слід відзначити низьку токсичність та безпечність за багаторазового введення, швидкий розвиток антидепресивного ефекту, відсутність адиктивного потенціалу та здатності викликати фізичну залежність за доведеної участі опіоїдергічної системи у механізмі знеболювальної дії, відсутність проконвульсивних властивостей та потенціювання ефектів барбітуратів, алкопротекторну дію та здатність впливати не тільки на поведінкові реакції тварин на тлі черепно-мозкової травми, а й покращувати гістоструктуру головного мозку і знижувати неврологічний дефіцит.