Дисертацію присвячено визначенню кількісного вмісту 22-х лікарських речовин у субстанції, промислових препаратах та екстемпоральних лікарських формах із використанням органічних реагентів - солей діазолю у сполученні з спектрофотометрією на видимій ділянці спектра. За допомогою даних спектроскопії в ультрафіолетовій, видимій, інфрачервоній ділянках та даних мас-спектрометрії визначено структуру сполук, що утворюються в реакціях.

Для воспроизведения и разработки условий определения чистоты и молекулярной массы новых биологически активных соединений необходимо обобщить информацию относительно данного вопроса. Цель работы - подытожить сведения о развитии жидкостно-масс-спектрометических методов с одноквадрупольными масс-анализаторами при исследовании чистоты и определении молекулярной массы соединений, потенциальных лекарственных средств, для дальнейшего использования этих данных при оптимизации методик в лаборатории жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии. Проанализировали источники специализированной литературы, посвященной оценке чистоты и структуры новых биоактивных веществ с помощью ВЭЖХ-МС с одноквадрупольными анализаторами. В результате описали основные этапы развития жидкостной хромато-масс-спектрометрии открытого доступа для исследования чистоты и определения молекулярной массы новых веществ, потенциальных лекарственных средств.

На сегодня широко распространенными являются препараты из группы производных 1,2,4-триазола. Известно, что наличие в молекуле остатка морфолина существенно влияет на спектр и выраженность фармакологических эффектов. С целью создания новых биологически активных веществ в ряду тиопроизводных 1,2,4-триазола предложены препаративные методы синтеза 2-((4-R-3-(морфолинометилен)-4H-1,2,4-триазол-5-ил)тио)уксусных кислот, структура которых подтверждена методами 1Н ЯМР-спектроскопии, хромато-масс-спектрометрии и элементным анализом. Проведена фрагментация молекулы 2-((4-етил-5-(морфолинометилен)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)тио)уксусной кислоты и идентифицированы осколочные ионы. Это свидетельствует о возможности применения данных веществ в последующих биологических исследованиях.

Разработка новых высокоэффективных методик определения биологически активных веществ в химических смесях, лекарственных препаратах и биологическом материале является одной из актуальных ч современной фармации. В настоящее время наибольшее значение имеют хроматографические методы анализа с УФ- и масс-спектрометрической детекцией. Сложность оптимизации этих методов приводит к увеличению использования хемометрических подходов с применением математического шрования эксперимента. Количество таких публикаций растет. Обобщение информации о существующих средствах поиска наилучших условий определения биологически активных веществ остается актульной задачей. Систематизированы данные источников литературы, посвященных этой тематике. Отмечено преимущество математических методов планирования многофакторных экспериментов перед поочередными исследованиями каждого фактора в отдельности. Рассмотрены основные этапы осуществления эксперимента в жидкостной хромато-масс-спектрометрии. Выделены факторы, подлежащие исследованию для разработки оптимальных условий разделения и определения. Отмечены факторы, необходимые для работы масс-спектрометрического детектора, а также факторы, влияющие на качество разделения в хроматографии. Показаны параметры оптимизации. Приведены этапы построения экспериментальной модели в виде полиномов различных степеней. Упомянуты основные методы планирования эксперимента: горные планы, дробные факторные планы, планирование Плакетт - Бурмана, планы Бокса - Бенкена, центральное композиционное планирование. Рассмотрены примеры применения математического планирования эксперимента для хроматографического анализа биологически активных веществ в БАД, пищевых продуктах, лекарственном растительном сырье, глазных каплях, таблетках. Изученные подходы могут быть использованы для создания новых методик.

Биологически активные соединения на основе природных ксантинов широко используют в медицинской практике. Соединения, содержащие в своем составе ядро 1,2,4-триазола, являются малотоксичными или нетоксичными веществами с высокой биологической активностью, обладают жямикробным, нейротропным, антиоксидантным, противовоспалительным, противогрибковым, тиголипидемическим действием. В связи с этим определенный интерес представляет собой осуществление синтеза соединений, содержащих в своей структуре фрагмент теофиллина и ядро 1,2,4-триазола. Цель работы - синтез новых производных 7-((3-тио-4R-4H-1,2,4-триазол-5-ил)метил)теофиллина и изучение их физико-химических свойств. В качестве исходного вещества для получения нового ряда соединений была использована натриевая соль теофиллина. Из нее через ряд последовательных стадий были получены 7-((3-тио-4-R-4H-1,2,4-триазол-5-ил)метил)теофиллины. Полученные соединения являются удобными исходными полупродуктами, которые в своей структуре имеют CH- и SH-кислотные центры. Это позволяет синтезировать большое количество неописанных в литературе веществ и представляет определенный интерес в плане поиска биологически активных соединений. Строение синтезированных соединений подтверждено данными элементного анализа, ИК-спектроскопии, хромато-масс- и масс-спектрометрии. С помощью квантово-химических расчетов установлено направление протонирования 7-((3-тио-4-R-4H-1,2,4-триазол-5-ил)метил)теофиллина. На основании квантово-химических расчетов определена реакционная способность 7-((3-тио-4-R-4H-1,2,4-триазол-5-ил)метил)теофиллинов.

Япония создала одну из передовых экономических систем мира. Достижения в области высоких технологий являются примером для многих стран. В этой стране высокий уровень медицинского обслуживания. Япония является одним из крупнейших разработчиков и производителей фармацевтической продукции в мире. Качество образования несомненно играет важную роль для поддержания вышеупомянутых показателей. Изучее опыт Японии в области фармацевтического образования. Проанализирована система фармацевтического образования Японии на основе изучения публикций и стажировки в Ниигатском университете фармации и прикладных наук о жизни. Использован метод обобщения данных и контент-анализ. В Японии имеется несколько типов высших учебных заведений с различными видами учредителей, а именно - университеты, младшие колледжи, технические колледжи, колледжи специализированой подготовки; среди них можно выделить национальные, общественные и частные. Обычно в японских университетах обучаются 4 года, хотя в медицинских, стоматологических, ветеринарных и, с недавнего времени, в фармацевтических ВУЗах учатся 6 лет. Японские студенты в процессе обучения должны получить опыт клинической фармации в больницах (11 недель) и в общественной аптеке (11 недель). Во время обучения студенты занимаются исследовательской работой. Выпускники защищают исследовательский проект. После окончания 6-летней программы студенты сдают Национальный экзамен для фармацевтов для получения лицензии на ведение фармацевтической деятельности. Фармацевтическое образование в Японии направлено на развитие навыков взаимодействия фармацевтического работника с медицинским персоналом и пациентами. Фармацевтический работник - это прежде всего высококвалифицированный специалист здравоохранения, а не продавец лекарств. Фармацевтическое образование в Японии уделяет значительное внимание научно-исследовательской подготовке студента. Оно посвящает значительную часть образовательного времени предметам, связанным с методологией разработки лекарственных препаратов (ЛП), таким как: биоаналитическая химия, механизм действия лекарств, фармакокинетика, фармакологическая химия (связь структуры с действием), токсикология, разработка новых ЛП, целенаправленный синтез. В связи с тем, что наша страна нуждается в собственных новых высокоэффективных ЛП, имеет смысл внедрить японский опыт, который поможет подготовить высококлассных специалистов-исследователей, в том числе за счет более глубокого изучения вышеупомянутых предметов.

Похідні 1,2,4-триазолу є потенційними лікарськими речовинами з різноманітною біологічною активністю. Контроль стадій одержання таких сполук на дослідному і виробничому етапі є важливим завданням сучасної фармацевтичної науки. Найбільш універсальним і селективним методом, що дозволяє підтверджувати структуру як основних речовин, так і домішок та визначати кількісний вміст аналітів, є ВЕРХ/ДМД-МС. Мета роботи - вивчення залежності параметрів утримування ряду 1,2,4-триазол-3-ілтіоацетатних кислот та їх солей, що є кінцевими продуктами у синтезі зареєстрованих і потенційних лікарських речовин за вісьмома схемами синтезу, від вмісту ацетонітрилу в рухомій фазі за умов ВЕРХ/ДМД-МС-визначення. Встановлено залежність коефіцієнта ємності k від вмісту ацетонітрилу для ряду 1,2,4-триазол-3-ілтіоацетатних кислот та їх солей. Показано можливості вибору умов хроматографічного визначення цих сполук як окремо, так і в сумішах. Встановлено, що для досліджуваних 1,2,4-триазол-3-ілтіоацетатних кислот до 65 % вмісту ацетонітрилу в елюенті спостерігається обернено-фазовий механізм утримування, а потім іонообмінний механізм взаємодії з силанольними групами. Показано експоненційний характер взаємозв'язку між logD та коефіцієнтами ємності досліджуваних сполук за 15 % вмісту ацетонітрилу в складі рухомої фази. Встановлено, що взаємозв'язок між logD та десятковими логарифмами коефіцієнтів ємності досліджуваних сполук за 15 % вмісту ацетонітрилу в складі рухомої фази носить лінійний характер.

Контроль стадий получения гидразидов и карботиоамидов, исходных при синтезе солей 1,2,4-триазол-3-ил-тиоацетатных кислот, на исследовательском и производственном этапе является важной задачей. Большое значение имеет исследование адсорбции, распределения, метаболизма и экскреции данных веществ. Наиболее универсальным и селективным методом, применяемым в этих случаях, является ВЭЖХ-МС. Цель исследования - определение оптимальних условий масс-спектрометрического детектирования с ионизацией в электроспрее (ВЭЖХ-МС) изоникотиногидразида, фуран-2-карбогидразида, 2-морфолиноацетогидразида, 2-метоксибензогидразида, 2-изоникотиноил-N-(2-метоксифенил) гидразин-1-карбатиоамида, 2-(фуран-2-карбонил)-N-фенилгидразин-1-карбатиоамида, 2-(2-морфолиноацетил)-N-фенилгидразин-1-карбатиоамида, N-метил-2-(2-морфолиноацетил)гидразин-1-карбатиоамида, 2-(2-метоксибензоил)гидразин-1-карбатиоамида, веществ-предшественников в синтезе солей 1,2,4-триазолуксусних кислот, потенциальных лекарственных веществ, по 8-ми схемам синтеза с помощью "одного факторного эксперимента по 3 факторам и уравнений полиномиальной регрессии. Работа была выполнена с использованием техники прямого ввода образца в источник ионов на жидкостном хроматографе Agilent 1260 Infinity HPLC Systemc одноквадрупольным масс-спектрометром Agilent 6120. На основании нахождения максимумов рассчитанных функций полиномиальной регрессии получены оптимальные условия масс-спектрометрического детектирования для ВЭЖХ-ЭСИ-МС ряда гидразидов и карботиоамидов. Предложены уравнения полиномиальной регрессии для соответствующих гидразида и карбатиоамидов. Уравнения показывают зависимость интенсивности сигнала масс-детектора от 3-х важных факторов: температуры газа-осушителя, напряжения на фрагментаторе, давления на небулайзере. Выбор оптимальных условий масс-спектрометрического детектирования позволяет максимально увеличить сигнал на детекторе и, таким образом, увеличить чувствительность и избирательность определений. Это дает возможность частично отделить сигнал исследуемых веществ от сигнала примесей, потому что такие условия являются специфичными.

Проведено дослідження з визначення таутомерного складу 5-(2-ме-токсифеніл)-3-тіо-1,2,4-тріазолу, 5-(3-метоксифеніл)-3-тіо-1,2,4-тріазолу і 5-(4-метоксифеніл)-3-тіо-1,2,4-тріазолу з використанням хроматографії з мас-спектрометричною детекцією. Проведено хромато-мас-спектрометричні дослідження 5-метоксифенільних похідних 3-тіо-1,2,4-тріазолу. Дослідження проводилися з використанням приладу ВЕРХ-МС Agilent 1260 Infinity з одноквадрупольним мас-спектрометричним детектором Agilent 6120 з іонізацією в електроспреї (ЕСІ). У процесі дослідження мас-спектрів і екстрагованих по m/z 208 хроматограм спостерігали наявність декількох ізомерних сполук у кожній синтезованій субстанції. Зроблено можливе співвіднесення піків на хроматограмі й таутомерних форм.

Вивчено залежності часу утримування від вмісту ацетонітрилу в рухомій фазі для визначення методами ВЕРХ-ДМД та ВЕРХ-МС ряду 1,2,4-тріазол-3-тіонів - речовин-напівпродуктів у синтезі солей 1,2,4-тріазол-3-тіоацетатних кислот, з метою подальшого використання отриманих залежностей при розробці методик кількісного визначення досліджуваних речовин як індивідуально, так і у вигляді домішок до субстанцій разом з гідразидами та карботіоамідами кислот. Для більшості досліджуваних 1,2,4-тріазол-3-тіонів спостерігається розподільний механізм утримування. Встановлено, що взаємозв'язок між LogD та коефіцієнтами ємності досліджуваних сполук при 15 %-му вмісті ацетонітрилу має експоненційний характер. Встановлено, що взаємозв'язок між LogD та десятковими логарифмами коефіцієнтів ємності досліджуваних сполук при 15 %-му вмісті ацетонітрилу має приблизно лінійний характер.

Желчным кислотам (ЖК) принадлежит ведущая роль в стабилизации физико-коллоидных свойств желчи. Последствия нехватки ЖК приводят к образованию холестериновых камней в желчном пузыре, диарее и стеаторее, нарушению всасывания жирорастворимых витаминов, образованию камней в почках (оксалатов). Цель работы - исследование нарушений состава желчи, особенно содержания ЖК у больных желчнокаменной болезнью (ЖКБ) с помощью современных методов аналитического анализа (жидкостная хроматография с масс-спектрометрической детекцией), что позволит дополнить современные представления о механизмах литогенеза и направить усилия на предупреждение камнеобразования в желчном пузыре. Образцы желчи исследовали на содержание ЖК с помощью жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией. В основную группу были привлечены 14 образцов желчи больных холелитиазом, а в контрольную группу - 7 образцов желчи практически здоровых лиц. У больных ЖКБ имеет место увеличение содержания коньюгированных форм ЖК: гликохолевой кислоты - в 2 раза (р = 0,002), таурохолевой кислоты - в 1,57 раза (р = 0,062) по сравнению с практически здоровыми лицами. У больных ЖКБ соотношение содержания таурохолевой и гликохолевой кислот (0,95 у. е. против 1,27 у. е., р = 0,0179), а также гликохенодезоксихолевой и гликодезоксихолевой кислот (1,11 у. е. против 1 ,58 у. е., р = 0,027) достоверно меньше, чем у практически здоровых лиц. К тому же у каждого второго больного ЖКБ не обнаруживается в желчи урсодезоксихолевая кислота. Выводы: литогенные свойства желчи обусловлены нарушением содержания, прежде всего, конъюгированных форм холевой кислоты с глицином и таурином. Соотношение содержания таурохолевой и гликохолевой кислоты у больных ЖКБ достоверно меньше аналогичного показателя у практически здоровых лиц (0,95 у. е. против 1,27 у. е., р = 0,0179). Соотношение содержания конъюгированных с глицином ЖК, а именно: гликохенодезоксихолевой и гликодез-оксихолевой - у больных ЖКБ также достоверно меньше, чем у практически здоровых лиц (1,11 у. е. против 1,58 у. е., р = 0,027). Урсодезоксихолевая кислота не определяется в желчи у каждого второго больного ЖКБ (50 %), в то время как у практически здоровых лиц она отсутствует только у каждого седьмого (14,29 %).

Мета роботи - розробити ВЕРХ-МС методику визначення піперидиній 2-((5-(фуран-2-іл)-4-феніл-4H-1,2,4-тріазол-3-іл)тіо) ацетату у молоці та дослідити наявність залишкових кількостей піперидиній 2-((5-(фуран-2-іл)-4-феніл-4H-1,2,4-тріазол-3-іл)тіо)ацетату у молоці корів через 12 годин після ін'єкції. Рідинно-хроматографічна система Agilent 1260 Infinity (дегазатор, бінарний насос, автосамплер, термостат колонки, діодно-матричний детектор, одноквадрупольний мас-спектрометр Agilent 6120). Розроблено методику визначення піперидиній 2-((5-(фуран-2-іл)-4-феніл-4H-1,2,4-тріазол-3-іл)тіо)ацетату у молоці корів і визначили залишковий вміст 2-((5-(фуран-2-іл)-4-феніл-4H-1,2,4-тріазол-3-іл) тіо)ацетату в молоці корови через 12 годин після інієкції. Висновки: запропоновано умови пробопідготовки зразків молока для визначення піперидиній 2-((5-(фуран-2-іл)-4-феніл-4H-1,2,4-тріазол-3-іл)тіо)ацетату. Встановлено, що найбільш сприятливим осаджувачем білків є 0,5 % метанова кислота. Визначено вміст лікарської речовини у зразку молока корів через 12 годин після ін'єкції 1 % розчину.

Мета роботи - розробити ВЕРХ-МС методику визначення піперидиній 2-((5-(фуран-2-іл)-4-феніл-4H-1,2,4-тріазол-3-іл)тіо) ацетату у молоці та дослідити наявність залишкових кількостей піперидиній 2-((5-(фуран-2-іл)-4-феніл-4H-1,2,4-тріазол-3-іл)тіо)ацетату у молоці корів через 12 годин після ін'єкції. Рідинно-хроматографічна система Agilent 1260 Infinity (дегазатор, бінарний насос, автосамплер, термостат колонки, діодно-матричний детектор, одноквадрупольний мас-спектрометр Agilent 6120). Розроблено методику визначення піперидиній 2-((5-(фуран-2-іл)-4-феніл-4H-1,2,4-тріазол-3-іл)тіо)ацетату у молоці корів і визначили залишковий вміст 2-((5-(фуран-2-іл)-4-феніл-4H-1,2,4-тріазол-3-іл) тіо)ацетату в молоці корови через 12 годин після інієкції. Висновки: запропоновано умови пробопідготовки зразків молока для визначення піперидиній 2-((5-(фуран-2-іл)-4-феніл-4H-1,2,4-тріазол-3-іл)тіо)ацетату. Встановлено, що найбільш сприятливим осаджувачем білків є 0,5 % метанова кислота. Визначено вміст лікарської речовини у зразку молока корів через 12 годин після ін'єкції 1 % розчину.

Мета роботи - вивчити фармакокінетику потенційного активного фармацевтичного інгредієнта (АФІ) морфоліній 2-((4-(2-метоксифеніл)-5-(піридин-4-іл)-4H-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)ацетату в плазмі крові щурів при внутрішньочеревному введенні. ВЕРХ-МС методику визначення морфоліній 2-((4-(2-метоксифеніл)-5-(піридин-4-іл)-4H-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)ацетату в плазмі крові нелінійних щурів адаптовано для дослідження фармакокінетики. Доведено, що при використанні метанолу для осадження білків спостерігаються високі показники вилучення АФІ з плазми крові. Вимірювання концентрації досліджуваної лікарської речовини в плазмі крові на різних інтервалах часу після введення надало змогу побудувати фармакокінетичну криву та розрахувати відповідні фармакокінетичні параметри. Рідинно-хроматографічна система Agilent 1260 Infinity складалася з дегазатора, бінарного насосу, автосамплера, термостату колонки, діодноматричного детектора, одноквадрупольного мас-спектрометричного детектора (Agilent 6120). Дослідження фармакокінетики проведено на статевозрілих білих нелінійних щурах обох статей. Активний фармацевтичний інгредієнт, морфоліній 2-((4-(2-метоксифеніл)-5-(піридин-4-іл)-4H-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)ацетат вводили в ізотонічному розчині внутрішньочеревно за дозування 50 мг/кг. Побудовано фармакокінетичну криву та розраховано фармакокінетичні параметри морфоліній 2-((4-(2-метоксифеніл)-5-(піридин-4-іл)-4H-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)ацетату в плазмі крові при його внутрішньочеревному введенні.

Мета роботи - вивчити залежність утримання морфоліній 2-((4-(2-метоксифеніл)-5-(піридиніл)-4H-1,2,4-тризол-3-іл)тіо)ацетату та його технологічних домішок від температури та визначити термодинамічні характеристики переносу аналітів із рухомої в стаціонарну фазу під час гідрофільної хроматографії. Для дослідження термодинамічних параметрів переносу аналітів із рухомої в стаціонарну фазу визначено коефіцієнти ємності залежно від абсолютної температури. На основі рівняння Вант - Гофа побудовано криву залежності lnk від 1/T. Для створення рівняння лінійної залежності застосовано метод найменших квадратів. Розраховано стандартні молярні ентальпії, а також умовні стандартні ентропії переносу досліджуваних речовин із рухомої в стаціонарну фазу, а саме морфоліній 2-((4-(2-метоксифеніл)-5-(піридиніл)-4H-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)ацетату, піридин-4-карбогідразиду, 2-ізонікотиноїл-N-(2-метоксифеніл)гідразин-1-карботіоаміду та 4-(2-метоксифеніл)-5-(піридиніл)-2,4-дигідро-3Н-1,2,4-триазол-3-тіону. Отримані негативні значення ентальпій переносу для всіх речовин свідчать, що вони адсорбуються на поверхні силікагелю з виділенням теплоти. Тому процес переходу речовини з рухомої фази в стаціонарну переважає над зворотним процесом. Для проведення експериментів використано рідинно-хроматографічну систему Agilent 1260 Infinity, що складалася з дегазатора, бінарного насоса, автосамплера, термостата колонки, діодно-матричного детектора. Визначено, що всі досліджувані речовини мають негативні значення ентальпій переносу з рухомої в стаціонарну фазу, тому процес переходу речовини з рухомої фази в стаціонарну переважає над зворотним процесом. Розраховано умовні стандартні ентропії переносу аналітів із рухомої в стаціонарну фазу та доведено, що вони суттєво впливають на процес переносу.

Індекс рубрикатора НБУВ: Р281.7/9похідні тріазолу + Л662.262.6

Рубрики:

Тріазол

Шифр НБУВ: Ж69485 Пошук видання у каталогах НБУВ