В последние годы пристальное внимание к себе привлекает проблема лечения злокачественных опухолей, что обусловлено заметным ростом количества больных, особенно трудоспособного возраста. Поэтому актуальным является расширение арсенала противоопухолевых препаратов широкого спектра действия. Цель исследования - синтезировать вещества с потенциально противоопухолевыми свойствами в ряду 1-(2-изопропил-5-метилфеноксиметил)-3R-4-арил-5,6,7,8-тетрагидро-2,2а,8а- триазациклопента[cd]азулена и изучить влияние синтезированных соединений на рост (торможение или их уничтожение) широкого спектра злокачественных опухолей. Объектами исследования были производные 1-(2-изопропил-5-метилфеноксиметил)-3R-4-арил-5,6,7,8-тетрагидро-2,2а,8а- триазациклопента[cd]азулена, которые синтезированы кипячением 3-(2-изопропил-5-метилфеноксиметил)-6,7,8,9-тетрагидро-5H-[1,2,4]триазоло [4,3-а]азепина с соответствующими alpha-галогенкетонами в среде этилацетата и дальнейшей циклизацией в щелочной среде. Для установления структуры синтезированных соединений авторами использована ЯМР-<$Enothing sup 1 roman H> спектроскопия. Первичная оценка противоопухолевой активности проведена в Национальном институте рака США (National Cancer Institute of Health, USA) в рамках Development Therapeutic Program. Исследована противоопухолевая активность синтезированных соединений в опытах in vivo на линиях ракових клеток как в концентрации 10<^>-5 моль/л, так и в градиенте концентраций 10<^>-4 - 10<^>-8 моль/л. Показано, что введение в базовую структуру молекулы 4-арил-5,6,7,8-тетрагидро-2,2а,8а-триазациклопента[сd]азулена метального радикала в положение 3 гетероциклической системы приводит к повышению противоопухолевой активности. Установлено, что синтезированные соединения проявили высокую противоопухолевую активность практически ко всем видам исследованных линий раковых клеток - лейкемии, мелкоклеточного рака легких, рака толстого кишечника, рака головного мозга, меланомы, рака яичника, почек, простаты и рака молочной железы.Лейкемія, як складова гемобластозів, є злоякісним захворюванням системи крові, що характеризується ураженням кісткового мозку лейкозними стовбуровими клітинами, які виникають у результаті порушення процесів самооновлення та диференціювання гемопоетичних стовбурових клітин та клітин-попередників. У свою чергу, за походженням гемобластози розподіляють на дві групи: кістково-мозкового (гострі лейкемії, хронічні лейкемії, парапротеїнемічні гемобластози) та позакістково-мозкового походження (лімфогранулематоз, чи лімфома Годжкіна, та негоджкінські злоякісні лімфоми). На сьогодні в Україні різні види лейкемії лікують різними лікарськими препаратами, які мають численні побічні дії. Підвищення ефективності хіміотерапії пухлинної хвороби в першу чергу пов'язане зі створенням нових протипухлинних препаратів селективної дії. Тому перспективним напрямом в галузі створення нових препаратів є пошук біологічно активних речовин із протипухлинною активністю. Мета роботи - синтез речовин із потенційно протипухлинними властивостями в ряду похідних [4-(4<^>1-хлорофеніл)-5,6,7,8-тетрагідро-2,2а,8а- триазациклопента[c,d]азулен-1-іл-метил]-пара-толіламіну. Об'єкти дослідження - похідні [4-(4<^>1-хлорофеніл)-5,6,7,8-тетрагідро-2,2а,8а- триазациклопента[c,d]-азулен-1-іл-метил]-пара-толіламіну (8 та 10 а, b). [4-(4<^>1-хлорофеніл)-5,6,7,8-тетрагідро-2,2а,8а-триазациклопента[c,d] -азулен-1-іл-метил]-пара-толіламін (8) одержано кип'ятінням еквімоляних кількостей 3-(4<^>1-метилфеніл)амінометил-6,7,8,9-тетрагідро-5H-[1,2,4]триазоло [4,3-а]азепіну (5) та <$Ealpha>-бром-4-хлорацетофенону в етилацетаті. Тіоаміди (10 a, b) одержано взаємодією аміну (8) із відповідними арилізотіоціанатами (9 a, b) в середовищі сухого бензену. Протипухлинну активність [4-(4<^>1-хлорофеніл)-5,6,7,8-тетрагідро-2,2а,8а- триазациклопента[c, d] азулен-1-іл-метил]-пара-толіламіну (8) вивчено у Національному інституті рака США (National Cancer Institute of Health, USA) в межах Development Therapeutic Program. В умовах експерименту [4-(4<^>1-хлорофеніл)-5,6,7,8-тетрагідро-2,2а,8а- триазациклопента[c, d]азулен-1-іл-метил]-пара-толіламін (8) виявив здатність пригнічувати ріст ракових клітин лейкемії ліній CCRF-CEM, HL-60(TB), K-562, MOLT-4, RPMI-8226 та SR вище стандарту - 5-флуорурацилу. По відношенню до клітин HL-60(TB) [4-(4<^>1-хлорофеніл)-5,6,7,8-тетрагідро- 2,2а,8а-триазациклопента[c, d] азулен-1-іл-метил]-пара-толіламін ефективніший за стандарт на 64,68 %. Для клітин K-562, MOLT-4, RPMI-8226 та SR ці дані становлять: 85,88, 84,95, 42,10 та 36,82 % відповідно. Щодо клітин CCRF-CEM зазначена сполука не тільки зупиняє ріст і поділ ракових клітин, а й знищує їх на 20,34 %. Таким чином, дослідження підтверджують перспективність пошуку сполук із протипухлинною дією на основі похідних [4-(4<^>1-хлорофеніл)-5,6,7,8-тетрагідро-2,2а,8а-триазациклопента[c, d] -азулен-1-іл-метил]-пара-толіламіну.

  Повний текст PDF - 337.065 Kb    Зміст випуску     Цитування публікації

  Якщо, ви не знайшли інформацію про автора(ів) публікації, маєте бажання виправити або відобразити більш докладну інформацію про науковців України запрошуємо заповнити "Анкету науковця"