Указаны основные черты дезрегуляции сигнальной трансдукции при опухолевом росте с акцентом на автономности сигналов роста и отклонении от задерживающих рост сигналов. В этом направлении достигнуты реальные успехи "подбора ключем" к опухолевым признакам. Дано определение таргетных противоопухолевых средств, для действия которых необходимо наличие мишеней патогенетически обоснованной терапии. Подчеркнуто ведущее место в исследованиях этой направленности семейства эпидермальных факторов роста (ЭФР), их рецепторов и связанных с ними каскадов передачи митогенных сигналов. Отражены особенности этапов сигнальной трансдукции, связанные с рецептором ЭФР, и направления создания противоопухолевых средств (избирательное блокирование лигандов рецепторов ЕRBB, в том числе с помощью моноклональных антител; избирательное блокирование ЕRBB - рецепторов с помощью моноклональных антител; блокирование аутофосфорилирования и киназной активности ЕRBB - рецепторов с помощью низкомолекулярных ингибиторов киназ различной степени специфичности; ингибирование шаперона HSP90 для ускорения деградации мутировавших p53, RAF-1, AKT, ERBB2; ингибирование транскрипции генов, кодирующих ЕRBB рецепторы; ингибирование шедаз - ферментов, "срезающих" эктодомен рецепторов ЕRBB с поверхности раковых клеток; антисмысловые олигонуклеотиды; короткоцепочные и микроРНК). Представлены препараты и биологически активные вещества, которые влияют на ЭФР-зависимые процессы в опухолевых клетках, их противоопухолевое действие, клинические показания, состояние регистрации в Украине. Детализация указанных подходов и их результатов представлены в части II обзора, который будет опубликован в следующем номере журнала.У частині II огляду означено підходи та наведено результати досліджень щодо створення блокаторів рецепторів епідермального фактора росту з використанням моноклональних антитіл (трастузумаб, цетуксимаб, панітумумаб, пертузумаб). Означено основні механізми, які пов'язані з блокадою ділянки в гідрофобній частині молекули та інгібуванням автофосфорилювання рецепторів, порушенням активності нижче розташованих сигнальних молекул у каскадах реакцій трансдукції сигналів (гефітиніб, ерлотиніб, лапатиніб, канертиніб, нератиніб, сорафеніб - інгібітор усього сімейства EGFR). Дія препаратів спрямована на значну кількість форм злоякісного росту. До низькомолекулярних інгібіторів тирозинкіназ відноситься іматиніб, активний при хронічному мієлолейкозі. Становлять інтерес інгібування шаперона HSP90 (гельданаміцин, танеспіміцин), гальмування транскрипції генів за допомогою шедаз-ферментів. Створено гібридні молекули з використанням факторів росту та бактеріальних токсинів (ТР- 40, ТР-38 та ін.). Проведено пошук інгібіторів елементів кіназних каскадів (RAS - білок - інгібітори фарнезилювання - типіфарніб; RAF - кіназа - сорафеніб). Вивчено інгібітори РІ3К, сигнального шляху РІ3К/ Аkt/ mTOR - похідні рапаміцину - еверолімус, ридафоролімус, темсиролімус та ін. Триває пошук регуляторів транскрипційних факторів: NF-kB (бортезоміб), антисенсові олігонуклеотиди до сигнальних білків H-RAS (ISIS 2503), RAF-1 (ISIS 5132), протеїнкінази Ca (ISIS 3521), анти-c-myc препаратів. Сучасним підходом є використання РНК-інтерференції. Декілька препаратів міРНК знаходяться на стадії клінічних випробувань. Вважають, що таргетна терапія знаходиться на самому початку свого розвитку. Інтенсивність досліджень передбачає її значний вплив на лікування онкологічних хворих.

  Повний текст PDF - 1.209 Mb    Зміст випуску     Цитування публікації

  Якщо, ви не знайшли інформацію про автора(ів) публікації, маєте бажання виправити або відобразити більш докладну інформацію про науковців України запрошуємо заповнити "Анкету науковця"