Мозговые инсульты достаточно широко распространены во всём мире и являются одними из наиболее опасных для населения. Нередко они заканчиваются летально, полной или частичной потерей трудоспособности. При церебральной ишемии перспективным направлением первичной нейропротекции является коррекция дисбаланса возбуждающих и тормозных нейротрансмиттерных систем с помощью активации естественных тормозных процессов. Особое внимание привлекает естественный тормозной нейротрансмиттер глицин и его роль в механизмах острой церебральной ишемии. Имеются данные о способности антиоксиданта тиотриазолина потенцировать терапевтическое действие нейрометаболических церебропротекторов. Поэтому актуальным является создание нового комбинированного препарата на основе глицина с тиотриазолином. Цель работы - изучить строение, оценить энергию образования и геометрические характеристики межмолекулярных водородных связей для комплексов, образованных глицином, 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетатом (МТТА) и морфолином. Методика расчётов. Начальное приближение к строению комплексов получено с помощью процедуры молекулярного докинга с использованием программы AutoDock Vina. Полученные трёхкомпонентные комплексы были предварительно оптимизированы полуэмпирическим методом PM7 с учётом влияния среды, которую моделировали в рамках метода COSMO. Расчёты проводились с помощью программы MOPAC2012. Затем комплексы были оптимизированы методом функционала плотности с эмпирической дисперсионной поправкой B97-D3/SVP+COSMO (Water) с применением геометрической поправки на неполноту базисного набора gCP. Более точный расчёт энергии сольватации был проведён методом SMD. Расчёты методом функционала плотности проведены с помощью программы ORCA 3.0.3. Энергия образования комплексов в растворе рассчитывалась как разница свободных энергий Гиббса сольватированного комплекса и сольватированных отдельных его компонент. Квантово-химическое моделирование комплексов тиотриазолина и глицина показало возможность образования в них множественных водородных связей. Результаты расчётов свидетельствуют о том, что множественность зарядово-усиленных донорных и акцепторных сайтов для водородного связывания приводит к образованию комплексов, разных по строению, но близких по энергии образования. Выводы: квантово-химическое исследование системы показало возможность образования трёхкомпонентных комплексов с невысокой стабильностью в бесконечно разбавленных растворах. Молекула глицина склонна образовывать не только межмолекулярные водородные связи, но и зарядово-усиленную внутримолекулярную водородную связь. Можно ожидать, что в реальных растворах усиление межмолекулярных взаимодействий может привести к увеличению стабильности комплексов.Для совместного применения L-триптофана с тиотриазолином необходимо решить вопрос о возможности образования достаточно устойчивых межмолекулярных комплексов этих соединений. Поэтому представлялось интересным рассмотреть возможную структуру и энергетические характеристики комплексов, образованных L-триптофаном, 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетатом (МТТА) и морфолином, с целью создания лекарственной формы. Цель работы - методами квантовой химии исследовать строение и оценить энергию образования трехкомпонентных комплексов L-триптофана, 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата и морфолина и изучить возможность использования данных веществ в одной лекарственной форме. Объектом исследования являлись тиотриазолин и L-триптофан. Исходное приближение к геометрии комплексов получено с помощью программы AutoDock Vina. Для построения трехкомпонентных комплексов на первом этапе проводился докинг МТТА и морфолина, по результатам которого отобрано 50 наиболее стабильных комплексов. Далее проведен докинг полученных комплексов МСТА и морфолина с молекулой L-триптофана, по результатам которого также отобраны 50 наиболее стабильных комплексов. Таким образом, для каждого из трехкомпонентных комплексов получено 2500 возможных вариантов геометрии. Квантово-химические расчеты показывают, что L-триптофан и тиотриазолин способны образовывать трехкомпонентные комплексы, молекулы в которых связаны за счет множественных водородных связей. Только в одном комплексе каждая из молекул связана межмолекулярными водородными связями с двумя другими. Все остальные комплексы содержат компоненты, связанные последовательно: морфолин - МТТА - триптофан. Проведенные квантово-химические расчеты позволяют предположить, что изученные комплексы термодинамически нестабильны в бесконечно разбавленном растворе. Энергии образования комплексов положительные, несмотря на зарядовое усиление ряда межмолекулярных водородных связей, что обусловлено высокой конформационной гибкостью молекул. Выводы: проведенное квантово-химическое исследование системы, состоящей из трех компонентов (L-триптофан, МТТА и морфолин), показало, что самые термодинамически стабильные трехкомпонентные комплексы имеют положительную энергию образования в бесконечно разбавленных растворах. Несмотря на возможность образования между компонентами межмолекулярных водородных связей, часть из которых является зарядово-усиленными, система L-триптофан - МТТА - морфолин представляет собой скорее смесь веществ, что позволяет использовать их в одной лекарственной форме.

  Повний текст PDF - 1.005 Mb    Зміст випуску     Цитування публікації

  Якщо, ви не знайшли інформацію про автора(ів) публікації, маєте бажання виправити або відобразити більш докладну інформацію про науковців України запрошуємо заповнити "Анкету науковця"