Визначено та оптимізовано умови синтезу 2-ціанометилхіназолонів. Показано, що алкілювання 2-ціанометилхіназолону призводить до послідовного утворення 2-(3-метил-4-оксо-3,4-дигідрохіназолініл)ацетонітрилів, 2-метил-2-(3-метид-4-оксо-3,4-дигідро-2-хіназолініл)пропаннітрилів, 2-бензил-2-[4-(бензилокси)-2-хіназолініл]-3-фенілпропаннітрилів. Установлено, що 2-(2-гетариліден)-3-оксо-6-хлорогексан(гептан)нітрили, одержані ацилюванням 2-гетарилацетонітрилів хлорангідридами 4-хлоромасляної та 4-хлоровалеріанової кислот, за дії основ зазнають регіоселективного внутрішньомолекулярного алкілювання з утворенням 2-(2-гетарил)-2-(тетрагідро-2-фураніліден)ацетонітрилів. Ряд синтезованих сполук виявив гемостатичну активність, що дає підстави для проведення подальшого біологічного скринінгу.

  Скачати повний текст

Обгрунтовано й експериментально доведено наявність актопротекторної дії у нових похідних 4-оксо(аміно-)хіназоліну за звичайних і екстремальних умов перебування тварин. Встановлено, що актопротекторна активність похідних 4-оксо(аміно-) хіназоліну залежить та обумовлюється природою замісника в положенні 3, а саме наявністю n-карбоксифенільного залишку в положенні 3 4-оксихіназолінового циклу (ПК-66). Вперше доведено, що сполука-лідер 4[4-оксо-4Н-хіназолін-3-іл] бензойної кислоти (ПК-66) за величиною актопротекторного ефекту співставлялась з бемітилом, а в деяких випадках і перевершувала його за зазначеною дією. В механізмі актопротекторної дії сполуки ПК-66, як і бемітилу, провідну роль відіграють позитивні метаболічні зміни, що в кінцевому результаті зумовлюють збереження та збільшення енергетичного потенціалу в клітинах.

  Скачати повний текст

Вивчено вплив замісників у шостому положенні хінолінового циклу та біля карбоксильної й аміногруп залишку L-цистеїну на антиоксидантну, токсичну, протиішемічну, гепатопротекторну й антимікробну активність сполук ряду 4-тіопохідних хіноліну. На підставі результатів прогнозу біологічної активності 4-тіопохідних хіноліну за допомогою комп'ютерної програми PASS показано, що похідні хіноліну є перспективним класом сполук з антиоксидантною, протиішемічною, гепатопротекторною та іншою дією. Установлено, що 4-тіопохідні хіноліну в дослідах in vitro мають властивості "пасток" супероксиданіону й гідроксилрадикалу у водному середовищі та ліпідній фазі. Показано, що досліджувані сполуки є мало- або нетоксичними та мають виражену антиоксидантну, протиішемічну та гепатопротекторну активність, знижуючи за умов in vitro показники окисного стресу у разі гіпоксії мозку та хронічної інтоксикації печінки, діючи, можливо, як молекули антиоксидантного захисту. Під час досліду наявність у 6-му положенні хінолінового циклу метоксигрупи збільшувала протиішемічну дію сполук, а етоксигрупи підвищувала гепатопротекторну активність.

  Скачати повний текст

Вперше синтезовано 2-(діарилгідроксиметил)-3-R-4-оксо-3,4-дигідрохіназоліни, що поєднують у своїй структурі хіназолінове ядро та залишок діарилгліколевої (бензилової) кислоти Ц два високоактивних фармакофора. Одержано нові експериментальні дані щодо малодослідженої взаємодії похідних 4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів з реактивами Гриньяра. Вперше досліджено взаємодію 2-карбетоксі-3-R-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів з арилмагнійгалогенідами. Показано, що реакція зупиняється на стадії взаємодії з естерною групою та не зачіпає карбонільну групу у положенні 4 хіназолінового ядра. Запропоновано новий ефективний метод одержання 2-карбетокси-3-арил-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів шляхом гетероциклізації N-етоксалілантраніламідів. Встановлено, що циклодегідратація відбувається за нетривалого кип'ятіння в оцтовій кислоті в присутності подвійного надлишку триетиламіну. Вперше описано випадок надзвичайно легкого гідролітичного розкриття хіназолінового циклу, зазвичай стійкого до гідролізу, у випадку 2-R-3-фурфурил-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів, яке відбувалось як в слабколужному, слабкокислому середовищах, так і в нейтральному. Вперше за гетероциклізації бензиламіду N-етоксалілантранілової кислоти виділено похідну бензодіазепіну - 2-карбетокси-3-феніл-5-оксо-1,4-бензодіазепін, як результат взаємодії амідної групи етоксалільного фрагменту та метиленової групи бензиламіду. Досліджено взаємодію 2-карбетоксі-3-феніл-5-оксо-1,4-бензодіазепіну з арилмагнійгалогенідами, в результаті якої виділені 2-(диарилгідроксиметил)-3-феніл-5-оксо-1,4-бензодіазепіни. Вперше одержано дані про біологічну активність (протимікробну, снодійну, протисудомну, антидепресивну) синтезованих 3-арил-2-(діарилгідроксиметил)-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів. Знайдено сполуки із значним рівнем протисудомної активності, які є перспективними БАР.

  Скачати повний текст

Досліджено процес синтезу 2-R-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хіназолінів на 2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-2-онів на основі 4-гідразинхіназоліну. Установлено, що анелювання хіназоліну триазолом за умов кислотного каталізу та термолізу супроводжується ізомеризацією. Розроблено препаративні методи синтезу 2-R-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хіназолінів циклоконденсацією 4-N-ацилгідразинохіназолінів, одностадійною взаємодією 4-гідразино-хіназоліну з карбоновими кислотами, а також окислювальною циклізацією гідразонів 4-гідразинхіназоліну, зокрема однореакторним шляхом. Проведено дериватографічні дослідження 4-N-ацилгідразинохіназолінів, обгрунтовано оптимальні температурні режими для синтезу 2-R-[1,2,4]-триазол[1,5-c]хіназолінів та 4-імідоамінохіназолінів. Установлено, що напрямок перебігу взаємодії 4-гідразинохіназоліну з ангідридами карбонових кислот визначають умови реакції та будову вихідного ангідриду. Розроблео новий зручний метод синтезу 2-тіо-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хіназоліну та його S-заміщених, який полягає у взаємодії 4-гідразинохіназоліну з етилксантогенатом калію, а також показано регіоселективність алкілування відповідними реагентами. Дана ізомеризація має розглядатись як перший приклад перегрупування Дімрота в ряду триазиноанельованих гетероаренів. На підставі фармакологічних досліджень 2-R-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хіназолінів і 2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-2-онів показано наявність у них широкого спектра біологічної дії, зокрема, антиоксидантної, антирадикальної, гепатопротекторної, протимікробної, протигрибкової та протиракової.

  Скачати повний текст

Вивчено реакції гетероциклізації похідних 2-(2-пропінілтіо)- і 2-(2-пропенілтіо)-4(1H)-хіназолінону під дією електрофільних і нуклеофільних реагентів. Показано, що залежно від природи реагенту можуть утворюватись тіазоло- та тіазинохіназолінони ангулярної та лінійної будови. Установлено, що тригідротіазинохіназолін-6-они під час нагрівання в розчині етанол : диметилсульфоксид зазнають перегрупування, яке супроводжується звуженням циклу і створенням дигідротіазолохіназолін-5-онів. Розроблено зручний метод одержання функціонально заміщених ангулярних тіазолохіназолінів на базі реакції нуклеофільного заміщення галогенів у продуктах бромо- і йодоциклізації 2-(2-пропінілтіо)-4(1H)-хіназолінону. Показано здатність синтезованих сполук впливати на ізольовані міокардіальні та судинні препарати за умов їх пошкодження та виявляти дію, аналогічну дії антиоксидантів.

  Скачати повний текст

Розроблено препаративні методи синтезу, встановлено будову, вивчено фізико-хімічні та біологічні властивості [{2-R-(3H)-хіназолін-4-іліден}гідразоно]карбонових кислот та їх похідних, функціональних заміщених 1,2,4-тріазину, піридазину та 1,2,4-тріазино[2,3-с]хіназоліну. Виявлено, що [(2-R-3H-хіназолін-4-іліден)гідразоно]карбонові кислоти за умов карбонілдіімідазольного синтезу з амінами утворюють відповідні аміди або [1,2,4]тріазино[2,3-с]хіназоліни. Встановлено, що гідразиноліз естерів [(2-R-3H-хіназолін-4-іліден)гідразоно]карбонових кислот сприяє утворенню (2-R-3H-хіназолін-4-іліден)гідразинів, заміщених піридазину або 1,2,4-тріазину, для яких розроблено зустрічний метод синтезу. Доведено, що 3-R-2H-[1,2,4]-тріазино[2,3-с]хіназолін-2-они зазнають нуклеофільної атаки по C-6 атому з розкриттям піримідинового циклу, і утворюють у даному разі відповідні 6-R-3-(2-амінофеніл)-1,2,4-тріазин-5(4H)-они, які використані як "ефективні синтони" для побудови 6-R-1,2,4-тріазино[2,3с]хіназолінів. Будову синтезованих сполук підтверджено фізико-хімічними методами, а їх частоту й індивідуальність - хроматомасспектрометрично. На підставі результатів фармакологічних досліджень встановлено, що синтезовані сполуки проявляють антиоксидантну, ноотропну, антиамнестичну, протимікробну та протиракову активність.

  Скачати повний текст

  Скачати повний текст

Уперше синтезовано [(3H-хіназолін-4-іліден)гідразоно]карбонові кислоти та їх похідні (ефіри, аміди, гідразиди й іліденгідразиди), 4-(4-R-феніл)-2-[(3H-хіназолін-4-іліден)гідразоно]бут-3-єнові та 4-оксо-4-(R-феніл)-2-[(3H-(хіназолін-4-іліден)гідразоно]бут-2-єнові кислоти та їх ефіри. Базуючись на розрахунках квантово-хімічних показників та фізико-хімічних методів розглянуто питання прототропної (гідразино-гідразонної) таутомерії 4-гідразино-хіназоліну. Уперше за допомогою рентгеноструктурного аналізу достовірно доведено, що продукти конденсації 4-гідразинохіназоліну з карбонільними сполуками існують у вигляді арил-(гетерил)гідразонів 3,4-дингідрохіназоліну та для них характерна транс-ізомерія. З'ясовано особливості амонолізу та гідразинолізу ефірів [(3H-хіназолін-4-іліден)гідразоно]карбонових кислот. Обговорено схему механізму цієї реакції. Уперше здійснено об'єктивне планування наукового експерименту на підставі віртуального скринінгу для похідних 4-гідразинохіназоліну з використанням комп'ютерних програм LogP ACDLabs та PASS C&T. Синтезовано 109 сполук, з них 91 - уперше, установлено, що 29,4 % речовин проявляють високу біологічну активність, яка перевищує еталони порівняння. Серед похідних 4-гідразинохіназоліну виявлено нові види біологічної активності (антиоксидантну, церебропротективну, протисудомну та антиамнестичну) .

  Скачати повний текст

Розроблено методи синтезу та пошуку нових біологічно активних сполук серед амідів (6-R-4-оксо-4H-хіназолін-3-іл)алкіл-(арил)карбонових кислот. Установлено їх будову та вивчено фізико-хімічні властивості. Систематизовано підходи до синтезу амідів (6-R-4-оксо-4H-хіназолін-3-іл)-алкіл(арил)карбонових кислот і встановлено, що найбільш ефективним є карбоніл-діімідазолідний метод. Проведено фармакологічний скринінг та виявлено сполуки з високою антирадикальною, антиоксидантною, гепатопротекторною, антиамнестичною, нейропротекторною та протираковою активністю. Для сполуки (1,61), яка на фоні низької токсичності послаблювала розвиток неврологічного дефіциту, прискорювала відновлення неврологічного статусу, поліпшувала процеси навчання та пам'яті, запобігала загибелі тварин з гострим і хронічним імобілізаційним стресом, гострим порушенням мозкового кровообігу, покращувала мозковий кровообіг, розроблено лабораторну методику синтезу та нормативно-аналітичну документацію.

  Скачати повний текст

Проаналізовано спектри поглинання, люмінесценції, збудження люмінесценції розчинів алкалоїдів і препарату амітозин без і за присутності ДНК. Показано, що берберин і сангвінарин зв'язуються з ДНК. З апроксимації експериментальних залежностей згідно рівнянь зв'язування одержано параметри комплексоутворення берберину та сангвінарину з ДНК. Спектральних проявів взаємодії хелідоніну з ДНК не зафіксовано. Взаємодія амітозину з ДНК досить складна внаслідок багатокомпонентного складу препарату. Найбільший внесок у цю взаємодію з досліджених алкалоїдів вносить берберин. Одержано спектри ІЧ-поглинання та комбінаційне розсіяння світла берберину.

  Скачати повний текст

Знайдено нові аналітичні форми для гравіметричного, іонометричного та амперометричного визначення суми алкалоїдів чистотілу, індивідуальних берберину та хелідоніну на основі їх важкорозчинних асоціатів з молібденовою кислотою. Встановлено можливість застосування цих асоціатів як електродноактивних речовин селективно оборотних до алкалоїдів. З'ясовано механізм електрохімічного виділення суми алкалоїдів чистотілу з їх кислотних напарів під час електролізу за рахунок підвищення pH у тонкому прикладному шарі та утворення там важкорозчинних основ AlkOH. Розроблено комплекс чутливих, експресних методик визначення суми алкалоїдів у лікарських формах і сумішах методами прямої потенціометрії, електрофорезу, осадової хроматографії та амперометричного титрування.

  Скачати повний текст

  Скачати повний текст