Обгрунтовано синтетичне застосування 1,1-дигідрополіфторалкілсульфонів для одержання фторовмісних гетероциклів. Досліджено вплив довжини поліфторалкільного замісника на будову продуктів реакції 1,1-дигідрополіфторалкілсульфонів з аміносполуками різної природи. Доведено, що дані реакції призводять до утворення фторовмісних єнамінів, імінів, піразолів і піролів. Знайдено препаративно зручний метод одержання 1,2,3-триазолів - сильних органічних NH-кислот (pK_a = 2,00 (вода)). Запропоновано принципово новий метод одержання похідних 6-поліфтороалкіл-5-алкілсульфонілпіримідинів. Проаналізовано вплив довжини поліфторалкільного замісника на будову та реакційну здатність дихлоропірамідинів і продуктів їх взаємодії з аміаком і метанолом. Знайдено новий десульфонілуючий реагент для 6-поліфтороалкіл-5-алкілсульфонілпіримідинів - гексаметапол.

  Скачати повний текст

Синтезовано модифіковані аналоги природного фурокумарину - пcоралену,а також похідні, що містять фрагмент природного алкалоїда - цитизину. Проведено реакції С-амінометилування, проведеено синтез і вивчено антиоксидантні властивості 3-заміщених 5,7-дигідрокси-4-метилкумаринів. Під час використання в конденсації Каббе циклічних кетонів одержано спіроаналоги природного піранокумарину гарвеолону. Для синтезу 6-піразоліл- і піримідинілкумаринів вперше застосовано гетероциклізацію єнамінокетонів з гідразинами та гуанідином. В результаті конденсації 6-ацетилкумаринів з N-фенілгідразином за умов реакції Фішера одержано нові кумаринові системи, що містять індольний цикл.

  Скачати повний текст

Визначено та оптимізовано умови синтезу 2-ціанометилхіназолонів. Показано, що алкілювання 2-ціанометилхіназолону призводить до послідовного утворення 2-(3-метил-4-оксо-3,4-дигідрохіназолініл)ацетонітрилів, 2-метил-2-(3-метид-4-оксо-3,4-дигідро-2-хіназолініл)пропаннітрилів, 2-бензил-2-[4-(бензилокси)-2-хіназолініл]-3-фенілпропаннітрилів. Установлено, що 2-(2-гетариліден)-3-оксо-6-хлорогексан(гептан)нітрили, одержані ацилюванням 2-гетарилацетонітрилів хлорангідридами 4-хлоромасляної та 4-хлоровалеріанової кислот, за дії основ зазнають регіоселективного внутрішньомолекулярного алкілювання з утворенням 2-(2-гетарил)-2-(тетрагідро-2-фураніліден)ацетонітрилів. Ряд синтезованих сполук виявив гемостатичну активність, що дає підстави для проведення подальшого біологічного скринінгу.

  Скачати повний текст

Здійснено синтез великої групи 3-гетарилкумаринів та їх функціональних похідних (різноманітних алкільних, ацильних похідних аліфатичної, ароматичної та гетероароматичної природи, а також основ Маніха), серед яких знайдено речовини з оригінальними спектральними (за показниками інтенсивної флуоресценції, залежності частоти випромінюваня від pH та квантового виходу флуоресценції від полярності розчинника) та біологічними (антикоагулянтною та гемостатичною активністю) властивостями. Вперше синтезовано ізокумарини з піридиновим та кумариновим замісником у 3-ому положенні, удосконалено методики синтезу ізокумаринів з арильним замісником та залишками фурану та тіофену. Встановлено, що за конденсації гомофталевої кислоти та тієнілкарбонілхлориду залежно від температури утворюється 3-(2-тієніл)ізокумарин або 3-(5-тієноїл-2)тієніл-2)-ізокумарин. Вперше застосовано моноестери гомофталевої та нітрогомофталевої кислот для синтезу 4-карбетоксиізокумаринів з арильним та гетероциклічним замісником у 3-ому положенні.

  Скачати повний текст

Здійснено синтез нових 2,3-дигідро-1H-1,5-бензодіазепін-2-онів з гетерильними та арильними замісниками, вивчено їх хімічні властивості у реакціях з електрофільними та нуклеофільними реагентами. Показано, що залежно від електронної природи замісника у гетероїлоцтових ефірах та о-фенілендіамінах та умов проведення реакції конденсації утворюються ефіри 3-заміщенних акрилових кислот або 4-гетерилбензодіазепінони. Встановлено утворення ізомерних 7- і 8-R-гетерилбензодіазепінонів у разі використання несиметричних о-діамінів. Вперше зроблено оцінку реакційної здатності 4-гетерил-2,3-дигідро-1H-1,5-бензодіазепін-2-онів у реакціях електрофільного заміщення: алкілування, галогенування, аміноалкілування. Відзначено інертність фуранового замісника щодо дії галогенуючого агента. Показано, що N- і S-нуклеофільні реагенти регіоселективно взаємодіють з 3-бромо-1,5-бензодіазепінонами за положенням ІІІ гетероциклу. Встановлено залежність термічної стійкості бензодіазепінонів у реакції бензімідазольного перегрупування від електронної природи замісника у положеннях ІІІ і ІV гетероциклів. Одержано дані про фармакологічну активність 4-гетерил(арил)-2,3-дигідро-1H-1,5-бензодіазепін-2-онів.

  Скачати повний текст

Розроблено комплексний підхід до цілеспрямованої трансформації карбофункціоналізованих угруповань у положенні 4 піразольного ядра з метою конструювання біологічно активних ациклічних і гетероциклічних ансамблів і конденсованих систем. Запропоновано методологію синтетичного застосування 4-формілпіразолів і продуктів їх конденсації з рядом N- та C-нуклеофілів для побудови складних і перспективних біологічно активних молекул: піразоло[3,4-d]піридазинів, первинних, вторинних, третинних 4-піразолілметиламінів, 4-піразолілтіазолідин-4-онів, піразоліл-4-амінометилфосфонових кислот, піроло[2,3-d]піразолів, 5-[піразол-4-іл]-2-піразолінів, 4-(5-ізолксазоліл)піразолів, (піразол-4-іл)3,4-дигідропіримідин-2-онів(тіонів). Оптимізовано відомі та розроблено альтернативні високопродуктивні методи одержання 4-піразолкарбонових, піразол-4-оцтових, 3-(піразол-4-іл)пропенових, 2-(бензоїламіно)-3-піразол-4-ілпропанових, 2-аміно-3-(піразол-4-іл)пропанових кислот і вивчено їх хімічні властивості та напрямки синтетичного застосування. Встановлено, що піразол-4-карбонові кислоти та 4-амінометилпіразоли є зручними базовими системами для одержання високореакційних електрофільних реагентів: 4-ізоціанатопіразолів, 4-ізоціанатометилпіразолів, 4-карбонілізотіоціанатопіразолів, 4-ізотіоціанатометилпіразолів. Систематично досліджено поведінку одержаних електрофілів відносно типових нуклеофільних реагентів. Розроблено ефективний підхід до важкодоступних високореакційних 4-хлорометилпіразолів, на основі яких вперше одержано синтетично перспективні реагенти: 4-піразолілметилтрифенілфосфонієві солі, -тіоли, -тіо(ізотіо)ціанати, -азиди, -іміди, -ізоціанати, -ціаніди. Запропоновано нову методологію синтезу біологічно активних 4,5-дигідро-2Н-піразоло[4,3-c]хінолінів, яка грунтується на внутрішньомолекулярному арилюванні N-алкіл[3-(2-хлорфеніл)-4-піразоліл]метиламінів.

  Скачати повний текст

Об'єкт - дизайн структури, методи синтезу, хімічні, фізико-хімічні та біологічні властивості, залежність структура-активність; прогнозування поліфармакологічних властивостей; механізми реалізації біологічних ефектів 5-ен-4-тіазолідинонів, тіопіранотіазолів та споріднених гетероциклічних систем; мета - спрямований дизайн та синтез нових похідних 5-ен-4-тіазолідинонів, тіазолідинон/тіазол-індол/імідазотіадіазольних гібридних молекул, тіазолвмісних поліциклічних сполук та їх біоізостерних кон'югатів як потенційних «лікоподібних молекул» із поліфармакологічним профілем, що включає протипухлинну, протипаразитарну та антимікробну активність; методи - класичного органічного синтезу, синтезу із застосуванням мікрохвильового опромінення; фізико-хімічні методи аналізу структури, in silico і статистичні методи, фармакологічні дослідження in vitro та in vivo, статистичні; новизна – обгрунтовано прикладне значення поліфармакологічного підходу у розробці лікоподібних молекул як антипроліферативних агентів із подвійною протипаразитарною та/чи протипухлинною активностями. На основі методів статистичної оцінки залежності параметрів протитрипаносомної та протипухлинної активності, встановленої для сполук із подвійною дією, розроблено математичну модель для прогнозування протипухлинної дії тіазолідинонів щодо різних ліній раку на основі їх протитрипаносомної активності. Розроблено методики отримання та структурної функціоналізації похідних 2-тіоксо-4-тіазолідинон-3-карбонових кислот, які проявляють суттєву протитрипаносомну, антилейшманіозну і протипухлинну активність. У рамках гібрид-фармакофорного підходу одержано тіазол/тіазолідон-феніліндол/імідазотіадіазольні гібриди із високою трипаноцидною та антилейшманіозною активністю. Синтезовано нові N-заміщені похідні ізотіохроменотіазолів та 9-арил(гетерил)-азатетрациклотетрадеценонів-6, досліджено їх антитрипаносомну дію. Синтезовано ряди роданін-індолкарбонових кислот та їх похідних і виділено метиловий естер 5-флюоро-3-(4-оксо-2-тіоксотіазолідин-5-іліденметил)-1H-індол-2-карбонової кислоти із мікромолярним середнім значенням GI50 щодо всієї панелі ракових ліній. Синтезовано ряд нових 5-ариліден-2-(4-гідроксифеніл)амінотіазол-4(5Н)-онів, для яких встановлено селективну протилейкемічну активність. Результати - доведено подвійну протипаразитарну та протипухлинну активності тіазолідинон-піразолінових гібридних молекул. Для ряду тіопіранотіазолів вперше встановлено протитрипаносомну та протилейшманіозну активність. Встановлено інгібування полімеризації тубуліну як один з механізмів реалізації протипухлинного ефектів 5-ариліден-2-амінотіазол-4(5Н)-онів. На основі поглиблених біологічних досліджень обґрунтувано, що метиловий естер 5-флюоро-3-(4-оксо-2-тіоксотіазолідин-5-іліденметил)-1H-індол-2-карбонової кислоти індукує апоптоз через каспаз 3-, PARP1- та Bax-протеїн-залежні шляхи та спричиняє пошкодження ДНК у клітинах гепатоцелюлярної карциноми HepG2. Ідентифіковані похідні 5-амінометиліден-роданін-3-пропанової кислоти, 2-(5-іліден-4-оксо-2-тіоксотіазолідин-3-іл)-сукцинімідів та 5-амінометиліден-2-іліден-3-феніл-4-тіазолідинону як високоактивні протигрибкові (Candida albicans) та протимікробні (Staphylococcus aureus) агенти; впроваджено – у науковий процес закладів вищої освіти; галузь - фармація^UObject - structure design, synthetic methods, chemical, physicochemical and biological properties, structure-activity relationship; prediction of polypharmacological properties; mechanisms of biological effects realization of 5-ene-4-thiazolidinones, thiopyranothiazoles and related heterocyclic systems; aim - directed design and synthesis of new derivatives of 5-ene-4-thiazolidinones, thiazolidinone/thiazole-indole/imidazothiadiazole hybrid molecules, thiazole-containing polycyclic compounds and their bioisostere conjugates as potential "drug-like molecules" with polypharmacological profile including anticancer, antiparasitic and antimicrobial activity; methods - classical organic synthesis, synthesis using microwave irradiation; physico-chemical methods of the structure analysis, in silico and statistical methods, in vitro and in vivo pharmacological studies; novelty – an applied value of the polypharmacological approach in the development of drug-like molecules as antiproliferative agents with dual antiparasitic and/or antitumor activities is substantiated. Based on the methods of statistical evaluation of the dependence of the antitrypanosomal and antitumor activity parameters established for double-acting compounds, a mathematical model was developed to predict the antitumor effect of thiazolidinones on different cancer lines based on their antitrypanosomal activity. Methods for the synthesis and structural functionalization of 2-thioxo-4-thiazolidinone-3-carboxylic acid derivatives, which exhibit significant antitrypanosomal, antileishmanial and antitumor activity had been developed. The thiazole/thiazolidone-phenylindole/imidazothiadiazole hybrids with high trypanocidal and antileishmanial activity were synthesized within the hybrid-pharmacophore approach. New N-substituted derivatives of isothiochromenothiazoles and 9-aryl(heteryl)-azatetracyclotetradecenones-6 were synthesized, their antitrypanosomal activity was studied. Series of rhodanine-indolecarboxylic acids and their derivatives were synthesized and 5-fluoro-3- (4-oxo-2-thioxothiazolidin-5-ylidenemethyl)-1H-indole-2-carboxylic acid methyl ester with micromolar mean of GI50 values against whole cancer lines panel was identified. A number of new 5-arylidene-2-(4-hydroxyphenyl)-aminothiazol-4(5H)-ones had been synthesized, for which selective antileukemic activity was established. Results - double antiparasitic and antitumor activity of thiazolidinone-pyrazoline hybrid molecules has been proved. For a number of thiopyranothiazoles, antitrypanosomal and antileishmanial activity was established for the first time. Inhibition of tubulin polymerization has been established as one of the mechanisms of antitumor activity of 5-arylidene-2-aminothiazol-4(5H)-ons. Based on the in-depth biological studies, it was substantiated that 5-fluoro-3-(4-oxo-2-thioxothiazolidin-5-ylidenemethyl)-1H-indole-2-carboxylic acid methyl ester induces apoptosis via caspase 3-, PARP1- and Bax- protein-dependent pathways and causes DNA damage in HepG2 hepatocellular carcinoma cells. Derivatives of 5-aminomethylidene-rhodanine-3-propanoic acid, 2-(5-ylidene-4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-succinimides and 5-aminomethylidene-2-ylidene-3-phenyl-4-thiazolidinone had been identified as highly active antifungal (Candida albicans) and antimicrobial (Staphylococcus aureus) agents; introduced - into the scientific process of higher education institutions; branch - pharmacy.

Дисертаційна робота присвячена проблемі синтезу beta-фосфорильованих алкіл-і арилвінілових етерів, у тому числі, що входять до складу гетероциклічних і гетероароматичних сполук, а також вивченню подальших хімічних перетворень отриманих алкоксивініл- і гетерилгалогенфосфінів. З використанням напівемпіричних квантово-хімічних досліджень (РМ3) визначені можливі механізми реакцій, що протікають. Вперше знайдено, що прості фосфорильовані вінілові етери спроможні до перегрупувань, які вінілогічні перегрупуванню Арбузова. Виявлена рухливість алкоксигруп у фосфорильованих вінілових етерах використана для принципово нового підходу до синтезу цілої низки фосфоровмісних єнамінів. Ця методика дозволила одержати в тому числі і невідомі раніше перші представники даного класу сполук, які не містять замісників біля атомів азоту і вуглецю. Реакція прямого фосфорилювання поширена на ряд циклічних і ароматичних алкіл- і арилвінілових етерів.

  Скачати повний текст

Об'єкт дослідження: протонні та апротонні аніонні гіперрозгалужені олігомерні іонні рідини (ГР-ОІР). Предмет дослідження: методи синтезу аніонних протонних та апротонних ГР-ОІР різних генерацій, методи їх функціоналізації, синтез амфіфільних і стимул-чутливих ГР-ОІР, особливості структуроутворення в конденсованому стані, в розчині і на міжфазній поверхні, властивості синтезованих сполук. Методи дослідження: ІЧ та ЯМР спектроскопія, гель-проникна хроматографія диференційна сканувальна калориметрія, трансмісійна електронна мікроскопія, атомно-силова мікроскопія, термогравіметричний аналіз, діелектрична релаксаційна спектроскопія, метод динамічного світлорозсіювання та метод електрофоретичного світлорозсіювання. Вперше було розроблено методи синтезу аніонних протонних та апротонних ГР-ОІР з різним ступенем розгалуження та різними гетероциклічними протиіонами та розроблено спосіб регулювання їх амфіфільних властивостей. Вперше було встановлено залежність структури, теплофізичних властивостей і протонної провідності отриманих сполук від природи введених іонних груп, зміни їх кількості та гідрофільно-гідрофобних властивостей. Вперше було встановлено вплив природи іонних груп, pH та іонної сили середовища на особливості самоорганізації та конформаційну поведінку отриманих амфіфільних аніонних протонних ГР-ОІР в розчині і на міжфазній поверхні. Було вперше розроблено спосіб синтезу органо-неорганічних твердополімерних іонпровідних електролітів золь-гель методом з використанням отриманої сульфонат імідазолієвої ГР-ОІР як допанта, встановлено особливості структури даних матеріалів і їх властивості.^UObject of research: protic and aprotic anionic hyperbranched oligomeric ionic liquids (HB-OIL). Subject of research: methods of synthesis of anionic protic and aprotic HB-OIL of different generations, methods of their functionalization, synthesis of amphiphilic and stimulus-sensitive HB-OIL, features of structure formation in condensed state, in solution and on interfacial surface, properties of synthesized compounds. Research methods: IR and NMR spectroscopy. gel permeation chromatography, differential scanning calorimetry, transmission electron microscopy, atomic force microscopy, thermogravimetric analysis, dielectric relaxation spectroscopy, dynamic light scattering and electrophoretic light scattering methods. For the first time, methods for the synthesis of anionic protic and HB-OIL with different degrees of branching and different heterocyclic counterions were developed and a method for regulating their amphiphilic properties was developed. For the first time the dependence of the structure, thermophysical properties and proton conductivity of the obtained compounds on the nature of the introduced ionic groups, changes in their number and hydrophilic-hydrophobic properties was established. protic HB-OIL in solution and on the interfacial surface. For the first time a method of synthesis of organic-inorganic solid-polymer ion-conducting electrolytes by sol-gel method using the obtained imidazolium sulfonate HB-OIL as a dopant was developed, the peculiarities of the structure of these materials and their properties were established.

Дисертаційна робота присвячена розробці препаративних методик синтезу, встановленню будови, вивченню фізико-хімічних та біологічних властивостей N-циклоалкілкарбоніл-N-арилтіосечовин, N-[2-(циклоалкіл-(феноксо-(фенілтіо-)ацетил-, ароїл-, гетароїл-)гідразин-1-карбонотіоіл]цикло-алкілкарбоксамідів, 2-(циклопропанкарбоніл)карбонотіоіл)-гідразин-1-карбо-(тіо-)-амідів та продуктів їх гетероциклізації. Встановлено особливості взаємодії генерованих insitu циклоалканкарбонілізотіоціанатів з о-фенілендіаміном і показано, що основними продуктами реакції є N-((2-амінофеніл)карбамотіоіл))циклоалканкарбоксаміди та 3,4-біс(3-(циклоалкан-карбоніл)тіоуреїдо)фенілени, які розділені перекристалізацією із метанолу. Проведено детальне дослідження реакції циклоалканкарбонілізотіоціанатів з гідразин гідратом та встановлено, що результатом реакції є N-(2-(циклоалканкарбоніл)гідразін-1-карбонотіоіл)циклоалканкарбоксаміди. Останні є результатом взаємодії вихідних сполук з циклоалканкарбогідразидами, що підтверджує їх біелектрофільність. Вперше синтезовані оригінальні 4-циклоалканкарбоніл-3-(аміно-, фенілоксо-(тіо)метил-1,5-дигідро-4H-1,2,4-триазол-5-тіони тривалим нагріванням відповідних дизаміщених тіосемикарбазидів. Встановлено, що діацилсемикарбазиди за умов реакції циклізації у концентрованих мінеральних кислотах утворюють відомі 5-R-2-аміно-1,3,4-тіадіазоли. Показано, що останні зазнають додаткового гідролітичного відщеплення циклоалканкарбамідного залишку від молекули. Вперше синтезовані N-(4-oксо-3-R-тіазолідин-2-іліден)-циклоалканкарбоксаміди взаємодією дизаміщенихтіосечовин або діацилтіосемикарбазидів з метил(бутил) хлорацетатом у присутності калію ацетату або у ДМФ у присутності триетиламіну. Всі синтезовані речовини очищено методом кристалізації. Будову синтезованих сполук підтверджено сучасними фізико-хімічними методами аналізу, а саме елементним аналізом, ІЧ-спектрофотометрією, 1Н та 13С ЯМР-спектрометрією, а їх індивідуальність – методом хромато-мас-спектрометрії. В ході виконання дисертаційної роботи було синтезовано 100 (85 вперше) сполук, для яких проведено дослідження біологічної активності з використанням підходів віртуального (молекулярний докінг), високоефективного (мікробіологічні дослідження) та традиційного скринінгу. Розроблена стратегія пошуку діуретиків серед N-(R-карбамотіоіл)циклоалкілкарбоксамідів дозволила виявити ефективну «сполуку-лідер», яка за діуретичним ефектом конкурує з референс-препаратом «Гідрохлоротіазид», та згідно результатів молекулярного докінгу має подібний механізм дії. Запропонована стратегію пошуку нових протисудомних агентів на основі структурної модифікації діацилтіосемикарбазидів, яка включала в себе віртуальний мішень-орієнтований скринінг синтезованих сполук до активних центрів GABAA-, GABAT-рецепторів та NVSCs відомих протиепілептичних лікарських засобів, а за результатами біологічного скринінгу на моделі пентилентетразольних судом виявлена сполука, яка перевищує референс-препарат «Депакін». Проведені дослідження на антибактеріальну активність дозволили виявити ряд перспективних сполук, а саме N-(2-R-гідразин-1-карбонотіоіл)циклоалканкарбоксамідів, як високоактивних протимікробних агентів щодо St. aureusта P. aeruginosa (МІК 3.125-25.0 мкг/мл) з ДГФР-інгібуючою дією. На основі молекулярного докінгу та традиційного мікробіологічного скринінгу розроблена стратегія пошуку фунгіцидних засобів та виявлено ряд перспективних сполук, активність яких перевищує активність препаратів-порівняння «Ципроконазол» та «Гімексазол». Встановлено, що дизаміщенітіосечовини та тіосемикарбазиди не є мутагенними і можуть найти застосування як ефективні рістрегулятори з фунгіцидною дією. В ході вивчення біологічної активності та проведеного аналізу взаємозв'язку «структура-активність» серед похідних N-(R-карбамотіоіл)циклоалкілкарбоксамідів виявлені сполуки, які проявили високі показникиантиконвульсивної, сечогінної, протимікробної, протигрибкової, рістстимулюючої та антифолатредуктазної дії. Виявлено 2 потенційні фунгіцидні агенти, які за значеннями мінімальної інгібуючої концентрації, широтою спектра дії щодо фітопатогенних грибів, перевищують препарат «Ципроконазол» та не проявляють мутагенну дію по відношенню до SalmonellaTA 98 та TA 100.^UThe thesisis devoted to the development o fpreparative methods of synthesis, structure determination, study of physicochemical and biological properties of N-cycloalkylcarbonyl-N-arylthioureas, N-[2-(cycloalkyl-(phenoxo-(phenylthio)-)-acetyl-, aroyl-, hetaroyl-)hydrazine-1-carbonothioyl]cycloalkylcarboxamides, 2-(cyclopropanecarbonyl)carbonothioyl)-hydrazine-1-carbo-(thio-)-amides and products of their heterocyclization. Specifics of interaction between generated insitu cycloalkanecarbonylisothiocyanates and o-phenylenediamine were established. It was shown that themainre action products wereN-((2-aminophenyl)¬carbamothioyl))cycloalkanecarboxamides and 3,4-bis(3-(cycloalkanecarbonyl)¬thioureido)phenylenes, which were separated by recrystallization from methanol. A detailed study of the reaction of cycloalkanecarbonylisothiocyanates with hydrazinehydrate was performed. It was found that the reaction resulted information of N-(2-(cycloalkanecarbonyl)hydrazine-1-carbonothioyl)-cycloalkane-carboxamides. The latter are the result of the interaction of the starting compounds with cycloalkanecarbohydrases, what confirms their dielectrophilic nature. For the first time, the original 4-cycloalkanecarbonyl-3-(amino-, phenyloxo-)(thio-)methyl-1,5-dihydro-4H-1,2,4-triazole-5-thiones were synthesized by long-term heating of the corresponding disubstituted thiosemicarbazides. It was found that diacylsemicarbazides form known 5-R-2-amino-1,3,4-thia-diazoles under the conditions of the cyclizationre action in concentrated mineral acids. It is shown that the latter undergoan additional hydrolytic cleavage of the cycloalkaneure aresidue. For the first time N-(4-oxo-3-R-thiazolidin-2-ylidene)-cycloalkanecar-boxamides were synthesized by the interaction of disubstituted thioureasordiacyl-thiosemicarbazides with methyl-(butyl) chloroacetate in the presence of potassiumacetateor in DMF in the presence of the triethylamine. All synthesized substances were purified by crystallization from solvents. The structure of the synthesized compounds was confirmed by modern physicochemical methods of analysis, namely elemental analysis, IR spectrophotometry, 1H and13C NMR spectrometry, and their individuality - bychromato-massspectrometry. During studies 100 compounds (85 for the first time) were synthesized and studied for biological activity by virtual (molecular docking), high through put (microbiological studies) and traditional screening approaches. The developed strategy of diuretics search amongN-(R-carbamo-thioyl)cycloalkanecarboxamides revealed an effective "compound-leader", which competes with there ference drug "Hydrochlorothiazide" in terms of diuretic effect, and according to the results of molecular docking as a similar mechanism of activity. A strategy fo relaboration of novel anticonvulsant agents based on the structural modification of diacylthiosemicarbazides, which included a virtual target-oriented screening of synthesized compounds to the active centers of GABAA-, GABAT-receptors and NVSCs of known antiepileptic drugs on the biological model, and the results of pentylenetetrazolseizures found a compound that exceeds there ference drug "Depakine". Antibacterial activity studies have revealed several promising compounds, nam elyN-(2-R-hydrazine-1-carbonothioyl)cycloalkanecarboxamides, as high lyactive antimicrobial agents against St. aureus and P. aeruginosa (MIC 3.125-25.0 μg/ml) with DHFR-inhibitory activity. Based on molecular docking and traditional microbiological screening, a strategy for the search for fungicides was developed and several promising compounds with activity exceeds the activity of the comparison drugs Cyproconazole and Hymexazole were identified. It was found that disubstituted thioureas and thiosemicarbazides are notmutagenic and canbeusedas effective growth-regulators with fungicidal activity. The compounds that showed high rates of anticonvulsant, diuretic, antimicrobial, antifungal, growth stimulating and antifouling activities were found during the study of biological activity and analysis of the "structure-activity" relationship among the derivatives of N-(R-carbamothioyl)cycloalkylcarboxamides. Two potential fungicidal agents that exceed Cyproconazole interms of minimum inhibitory concentration, broad spectrum of activity and nomutagenic effect against phytopathogenicfungi were identified.

  Скачати повний текст

Описано препаративні методи синтезу нових єнонових систем за участі 1,3-диметилбарбітурової кислот і арилгліоксалів, досліджено їх реакційну здатність стосовно сечовин, тіосечовин, тіоамідів і 1,2-фенілендіамінів. Запропоновано прості шляхи синтезу спіропіримідинів, імідазолін-2-онів, 2-заміщених тіазолів за умов трикомпонентної конденсації за участі барбітурових або тіобарбітурових кислот, арилгліоксалів, сечовин та їх похідних. Підтверджено наявність загального характеру трикомпонентної конденсації з утворенням імідазолін-2-онів та 2-заміщених тіазолів на прикладі 4-гідроксикумарину та димедону. Зроблено висновок про регіоселективність взаємодії єнонових систем з бінуклеофільними реагентами різної природи. Досліджено рециклізацію ароїл-біс-(4-гідроксикумариніл-3)метанів за присутності 1,2-фенілендіамінів. Одержано й охарактеризовано понад 100 нових сполук, значна кількість яких є структурними аналогами біологічно активних речовин, що підтверджено комп'ютерним прогнозуванням з застосуванням програми PASS.

  Скачати повний текст

Одержані сполуки є потенційними синтонами для одержання спіроциклічних ізохінолінів. Досліджено взаємодію циклоалкілованих бромонітрилів з первинними амінами, біофункціональними амінами бензенового та гетероциклічних рядів, з похідними гідразину. Продуктами реакції є відповідні спірани, в яких тетрагідропіранове кільце спіросполучене за 4-ма, а циклопектанові - за 1-м положенням з ядрами ізохоліну та конденсованих ізохолінів з вузловим атомом азоту. Розроблено методи синтезу похідних 14-ти невідомих раніше складних поліядерних гетероциклічних систем.

  Скачати повний текст

Розроблено твердофазні реагенти на основі кремнеземів, функціоналізованих четвертинними амонієвими солями аліфатичної та гетероциклічної природи, придатних для сорбційного концентрування окиснених і відновлених форм гетерополікислот (ГПК) фосфору та силіцію, з метою наступного твердофазно-спектрофотометричного та тест-визначення P, Si, Sb, а також деяких окисників та відновників, зокрема, гідразину, аскорбінової кислоти, адреналіну, дофаміну та йодату. Досліджено й оптимізовано умови вилучення ГПК з водного розчину з використанням модифікованих четвертинних амонієвих солей кремнеземів та вивчено природу міжфазної взаємодії з використанням методів ультрафіолетової/Вид-, інфрачервоної спектроскопії, спектроскопії дифузного відбиття та твердофазної спектрофотометрії. Доведено участь активних груп поверхні кремнезему у закріпленні ГПК. Установлено, що іммобілізація ГПК на кремнеземній матриці у формі іонного асоціату супроводжується стабілізацією реагенту, що сприяє поліпшенню метрологічних храктеристик методик визначення елементів, які утворюють ГПК. Показано, що іммобілізовані на кремнеземі у формі іонних асоціатів ГПК є ефективними гетерофазними редокс-реагентами для визначення окисників та відновників. Розроблено методики сорбційно-спектрофотометричного та тест-визначення мікрокількостей P, Sb, Si, гідразину, аскорбінової кислоти, адреналіну, дофаміну та йодату. Метрологічні характеристики методик перевірено за умов аналізу модельних розчинів і апробовано під час проведення аналізу реальних зразків.

  Скачати повний текст

Досліджено антитромботичні властивості похідних 1,4-бенздіазепину та сполук спорідненої структури, похідних піперидин-2,6-діону, піролідин-2,5-діону, а також лінійних RGD-пептидоміметиків. Встановлено, що похідні 1,4-бенздіазепину, арилгідразони, фенілсемікарбазони й оксими бензофенонів, а також хіназоліноксиди мають виразну антигемостатичну й антиагрегаційну активність у порівнянні з активністю ацетилсаліцилової кислоти або більшу. Механізм їх дії полягає в інгібуванні зв'язування фібриногенезу з його рецептором (глікопротеїновий комплекс GP IIb/IIIa) на тромбоцитах, що дозволяє розглядати вивчені пептидоміметики як антагоністи фібриногенових рецепторів.

  Скачати повний текст

Розроблено методики темплатного синтезу 28 нових макроциклічних комплексів нікелю(II) та міді(II) на основі меламіну, його похідних і барбітурової кислоти, як замикальних фрагментів у реакціях макроциклізації, в тому числі гомо- та гетерометалічних біс- і трис(макроциклічних) сполук. Отримано адукти деяких з цих комплексів з неорганічними аніонами, бензолтрикарбоксилатом, поліціанометалатами та сечовиною. Молекулярну та кристалічну будову 14 сполук встановлено за допомогою методу рентгеноструктурного аналізу. Показано, що дані комплекси є перспективними об'єктами для створення матеріалів анізотропної будови. Виявлено наявність регіоселективної диференціації карбоксилатів меламінвмісними оліго(макроциклічними) комплексами міді(II) та отримано новий ефективний рецептор анону бензол-1,3,5-трикарбонової кислоти. Встановлено, що меламінвмісний трис(макроциклічний) комплекс міді(II) здатний бути молекулярним реактором, у порожнині якого відбувається синтез біядерних поліціанометалатів. Наведено модель розпізнавання сульфат-аніону меламінвмісним біядерним комплексом нікелю(II), що грунтується на кооперативній дії двох металічних центрів. Досліджено вплив зв'язування сечовини на координаційне оточення та спектральні властивості іона міді(II) у барбітуратвмісному комплексі. Запропоновано спосіб іммобілізації меламінвмісного біс(макроциклічного) комплексу міді(II) на поверхні нітриду кремнію.

  Скачати повний текст

Дисертаційна робота присвячена експериментальним та DFT дослідженням реакційної здатності азо-біс-4,6-дихлоро-1,3,5-триазину у реакції Дільса-Альдера та синтезу на його основі нових нітрогеновмісних гетероциклів, встановленню їх хімічних властивостей з метою подальшої модифікації та вивченню біологічної активності одержаних сполук. Досліджено перебіг реакції Дільса–Альдера між азо-біс-ціанурхлоридом та рядом 1,3-дієнів з утворенням відповідних 6,6`-(3,4,5-заміщених-3,6-дигідропіридазин-1,2-диіл)біс(2,4-дихлоро-1,3,5-триазинів), а також з антраценом з утворенням 11,12-триазино-9,10-епідіазаноантрацену. Встановлено умови нуклеофільного заміщення атомів хлору одержаних продуктів. Показано, що у реакції азо-біс-ціанурхлориду з циклогексан-1,3-дієном продукт реакції Дільса-Альдера не утворюється, натомість відбувається приєднання азо-біс-ціанурхлориду та розкриття циклу циклогексадієну з утворенням продукту з гекса-2,5-дієновим ланцюгом – (E)-6,6'-(1-(гекса-2,5-дієн-1-іл)гідразин-1,2-диіл)біс(2,4-дихлоро-1,3,5-триазину). Вперше показано реакційну здатність азо-біс-ціанурхлориду як електронодефіцитного дієну у оберненій реакції Дільса-Альдера. Моделюванням на M06-2X/6-31G(d,p) рівні встановлено, що реакція з фураном та стиреном відбувається у дві стадії, з початковим утворенням продукту нормальної реакції Дільса-Альдера та його наступним [3,3] сігматропним перегрупуванням у термодинамічно стійкий продукт – один з регіоізомерів формальної оберненої реакції Дільса-Альдера. При взаємодії азо-біс-ціанурхлориду з вінільними сполуками утворення продукту оберненої реакції Дільса-Альдера відбувається в одну стадію. Проведений скринінг антимікробної активності показав, що ряд синтезованих сполук проявляють виражену активність по відношенню до Staphylococcus aureus, Mycobacterium luteum, Aspergillus niger та Candida tenuis. Активністю по відношенню до Escherichia coli не характеризуються жодна з ряду синтезованих сполук.^UThe dissertation is devoted to the experimental and DFT studies of the reactivity of azo-bis-4,6-dichloro-1,3,5-triazine in the Diels-Alder reaction and the synthesis of new nitrogen-containing heterocycles on its basis, studying their chemical properties for further modification and studying biological activity of the obtained compounds. The Diels-Alder reaction of azo-bis-cyanuric chloride and a series of 1,3-dienes to give the corresponding 6,6`-(3,4,5-substituted-3,6-dihydropyridazine-1,2-diyl)bis(2,4-dichloro-1,3,5-triazines), and with anthracene to form 11,12-triazine-9,10-epidiazanoanthracene was investigated. The conditions of nucleophilic substitution of the obtained products chlorine atoms have been established. It was shown that the interaction of azo-bis-cyanuric chloride with cyclohexane-1,3-diene does not produce the Diels-Alder reaction product, instead of the addition of azo-bis-cyanuric chloride and the disclosure of the cyclohexadenic cycle to form the product with hexa-2,5-diene chain – (E)-6,6'-(1-(hexa-2,5-dien-1-yl)hydrazine-1,2-diyl)bis(2,4-dichloro-1,3,5-triazine). The reactivity of azo-bis-cyanuric chloride as an electron-deficient diene in an IED Diels-Alder reaction was shown. By the modeling on M06-2X/6-31G(d,p) level, it was found that the reaction with furan and styrene proceeds in two stages, with the initial formation of the NED Diels-Alder reaction product and its subsequent [3,3] sigmatropic rearrangement in thermodynamically stable formal IED Diels-Alder reaction product. In the interaction of azo-bis-cyanuric chloride with vinyl compounds, the formation of the IED Diels-Alder reaction product takes place in one step. The screening of antimicrobial activity showed that a number of synthesized compounds have a pronounced activity in relation to Staphylococcus aureus, Mycobacterium luteum, Aspergillus niger and Candida tenuis. Any of the synthesized compounds is not characterized by the activity in relation to Escherichia coli.

  Скачати повний текст

Досліджено гетероциклізації на основі амінодофенацилюючих реагентів. Розроблено препаративні синтези нових функціональнозаміщених похідних оксазолу, тіазолу, імідазолу, імідазо[2,1-b]тіазолу та інших гетероциклічних систем. Показано, що амідофенацилюючі реагенти спрямовано взаємодіють з дитіокарбаматом амонію, за цього синтезуються похідні 5-аміно-2-меркапто-1,3-тіазолу, які перетворено у невідомі раніше 2-ациламіно-тіазоло[2,3-b]тіазолієві солі. Установлено, що продукти конденсації 4-ациламіно-2-меркапто-1,3-оксазолів з метилхлорацетатом здатні до рециклізації, яка дозволяє вводити біофорний тіазолідин-2,4-діоновий фрагмент в положення 4 оксазольного кільця. З'ясовано, що продукти конденсації амідофенацилюючих реагентів з моно- та дизаміщеними тіосечовинами, а також тіосемікарбазонами у разі нагрівання в соляній кислоті рециклізуються, за цього синтезуються біофорні ди- та тризаміщені 2-тіогідантоїни. Проведено порівняння структур відомих біорегуляторів азольного ряду та різноманітних похідних оксазолу, тіазолу, імідазолу та імідазо[2,1-b]тіазолу, одержаних на основі амідофенацилюючих реагентів, що дозволяє прогнозувати їх високу та різнобічну біофорність. Екпериментально підтверджено активуючий вплив деяких похідних 5-аміно- й 2,5-діаміно-1,3-тіазолу на ріст пшениці та кукурудзи.

  Скачати повний текст