Лекарственные средства, объединяющие в своей структуре ароматический и гетероциклический фрагменты с "фармакофорной" карбоксильной группой, широко представлены на фармацевтическом рынке. Именно указанная комбинация структурных элементов содержится в молекулах нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). Детальное изучение механизма действия НПВС позволило объяснить ключевую роль и влияние "фармакофорной" карбоксильной группы на активность, селективность и токсичность. Внедрение в медицинскую практику селективных ингибиторов привело к существенному снижению риска развития основных осложнений (гастротоксичности), но не решило проблему токсичности НПВС. Таким образом, актуален поиск новых ПВС путем "биоизостерических" замен ароматических и гетероциклических фрагментов известных препаратов на другие структурные фрагменты с наличием карбоксильной группы как носителя фармакологического эффекта. Цель работы - направленный поиск новых противовоспалительных агентов среди карбоксилсодержащих хиназолинов и родственных гетероциклов, а также исследование влияния карбоксильной группы на антиинфламаторную активность с использованием методологии in silico и in vivo. Хиназолин-4(3H)-илиден)гидразиды моно-(ди-)карбоновых кислот, 2-R-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолины, 3-R-5-(2-аминофенил)-1Н-1,2,4-триазолы, 5-карбоксиалкил[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолины и 2-R-7-оксо-6,7-дигидропирроло[1,2-a][1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-4a(5H)-карбоновые кислоты исследованы на противовоспалительную активность. MarvinSketch 20.19.0, AutoDock Vina и AutoDockTools 1.5.6, Hy-perChem 7.5, Discovery Studio использованы для in silico исследований. Критерии "drug-like" оптимизировали и оценивали с помощью электронного ресурса. Прогнозирование острой токсичности, эмбриотоксичности и мутагенности Эймса соединений проведено с использованием программного обеспечения TEST. Противовоспалительную активность синтезированных соединений оценивали на белых крысах Wistar (массой 150 - 160 г) с экссудативной фазой острого асептического воспаления ("карраганановый" тест). Левую лапу использовали как контроль. Внутрижелудочное введение исследуемых соединений в виде водного раствора или тонкодисперсной суспензии, стабилизированной твином-80, в дозе 10 мг/кг проводили с использованием атравматичного зонда за 1 час до инъекции флогогена. Референтный препарат диклофенак натрия вводили внутрижелудочно в рекомендованной дозе в 8 мг/кг для доклинических исследований. Объем ламп измеряли до начала эксперимента и через 4 часа после инъекции флогогена. Активность соединений определяли по их способности уменьшать отек по сравнению с контрольной группой, выражали в процентах. Эксперименты проведены с соблюдением биотических правил и норм. Выводы: исследования на противовоспалительную активность в ряду карбоксилсодержащих хиназолинов и родственных гетероциклических соединений позволили ввыявить вещества, конкурирующие с референс-препаратом диклофенаком натрия. Прогностические значения аффинности, расчеты критериев "drug-like", параметров токсичности методами in silico и визуализации молекулярного докинга указанных соединений в активных центрах биомишени показали перспективность этого класса для дальнейших исследований. Представленные данные - теоретическая платформа для продолжения структурной модификации для выявления новых антифлогистиков и выяснения возможного механизма действия (ингибиторы липооксигеназы, фосфолипазы и т.д.).

 Наукова періодика України 

---

Додаткова інформація про автора(ів) публікації:
(cписок формується автоматично, до списку можуть бути включені персоналії з подібними іменами або однофамільці)

• Носуленко Інна Степанівна (фармацевтичні науки)

  Якщо, ви не знайшли інформацію про автора(ів) публікації, маєте бажання виправити або відобразити більш докладну інформацію про науковців України запрошуємо заповнити "Анкету науковця"