Наукова періодика України Український біофармацевтичний журнал


Іванченко Д. Г. 
Синтез, фізико-хімічні та біологічні властивості 8-бензиліденгідразино-1-етилтеобромінів / Д. Г. Іванченко, М. І. Романенко, О. М. Камишний, Н. М. Поліщук // Український біофармацевтичний журнал. - 2013. - № 4. - С. 127-130. - Режим доступу: http://nbuv.gov.ua/UJRN/ubfj_2013_4_68
Виявлено нові біологічно активні речовини у ряді 1,8-дизаміщених теоброміну, визначено малотоксичні сполуки з прогнозованими видами біологічної дії. Встановлено, що 1-бензил-8-бромотеоброміни з виходом 92 - 95 % утворюються під час кип'ятіння 8-бромо-теоброміну з відповідними бензилхлоридами в середовищі сухого диметилформаміду за присутності еквімолярної кількості безводного натрію карбонату. Розроблено нові методи синтезу 1-бензил-8-бромотеобромінів, досліджено їх фізико-хімічні властивості. На підставі вивчення реакції 1-бензил-8-бромотеобромінів з первинними та вторинними амінами розроблено методи одержання неописаних раніше 8-N-алкіл-, циклоалкіл-, аралкіл-, оксіалкіл-, алкоксі-, діалкіламіноетил-, гетерилалкіламінотеобромінів. За допомогою реакції 1-n-метилбензил-8-N-піпразинотеоброміну з гліцином, глутаміном, аспарагіновою, глутаміновою, щавлевою та янтарною кислотами вперше синтезовано водорозчинні солі. На підставі дослідження реакцій 1-бензил-8-бромотеобромінів із S-вмісними нуклеофілами розроблено препаративні методи синтезу неописаних раніше 8-тіо- та 8-R-тіозаміщених 1-бензилтеобромінів і вивчено їх фізико-хімічні властивості. Запропоновано прості препаративні методики одержання морфолінію та піперидинію (1-бензилтеобромін-8-іл)тіоетаноатів, гідразидів і R-іліден-гідразидів (1-бензилтеобромін-8-іл)тіолканових кислот. На підставі 1-бензил-8-гідразинотеобромінів розроблено методики синтезу неописаних у літературі 8-бензиліденгідразинотеобромінів. Із використанням розроблених методик синтезовано 176 неописаних в літературі речовин, будову й індивідуальність яких доведено сучасними фізико-хімічними методами аналізу. Вперше одержано дані про протизапальну, анальгетичну, діуретичну, антиоксидантну активність синтезованих сполук та їх токсичність. Встановлено закономірності зв'язку будова - активність у систематичних рядах досліджуваних речовин.Разработаны простые лабораторные методы синтеза 8-амино-1-бензилтеоброминов - потенциальных биологически активных соединений. Изучены их ПМР-спектроскопические характеристики и антиоксидантная активность.Разработаны простые лабораторные методы синтеза 8-амино-1-n-хлор-бензилтеоброминов - потенциальных биологически активных соединений. Изучены их ПМР-спектроскопические характеристики и биологическая активность.Актуальной и перспективной является проблема разработки новых высокоэффективных малотоксичных противомикробных и антиоксидантных средств с минимальным количеством побочных эффектов. Цель работы - разработка простых лабораторных методов синтеза 8-амино-1-n-хлорбензилтеоброминов и изучение антиоксидантной, противомикробной и противогрибковой активности синтезированных соединений. Строение полученных веществ подтверждено данными элементного анализа и ПМР-спектроскопии. Рассчитали молекулярные (LogP, TPSA, A) и фармакологические (Pe, Ka, PPB, LogKaHSA, LogPS, LogPB, Log(PS<^>*fu)) дескрипторы для прогнозирования свойств полученных веществ, а также показатель острой токсичности. Изучили антиоксидантную, противомикробную и противогрибковую активности, установили приоритеты для поиска биологически активних соединений.Проблема поиска биологически активных соединений среди производных ксантина актуальна и перспективна. С целью поиска новых биологически активных соединений среди производных ксантина синтезировали не описанные в специализированной литературе 8-R-тиопроизводные 1-п-метилбензилтеобромина. Нагревание 1-п-метилбензил-8-тиотеобромина с 2-бром-4'-хлороацетофеноном в водно-спиртовой среде ведёт к образованию 1-п-метилбензил-8-[2-(4-хлорфенил)-2-оксоэтил]тиотеобромина. Взаимодействие 8-тиотеобромина с метиловым эфиром хлоруксусной кислоты привело к образованию метилового эфира (1-п-метилбензилтеобромин-8-ил)тиоуксусной кислоты. Структура синтезированных соединений однозначно доказана методом ПМР-спектроскопии. Изучена острая токсичность, диуретическая и противомикробная активность. Установлены приоритеты для дальнейшего поиска биологически активных соединений в ряду производных ксантина.Основным путем создания новых лекарственных препаратов является структурная модификация известных природных соединений, обладающих высокой биологической активностью. В этом аспекте внимание исследователей привлекают производные ксантина, которые являются антагонистами аденозиновых рецепторов, ингибиторами фосфодиэстеразы и индукторами гистондезацетилазы. Это способствовало широкому их применению в медицине при лечении астмы, бронхита и хронической обструктивной болезни легких. Также производные ксантина нашли применение в качестве диуретиков, анальгетиков, сердечных стимуляторов, противовоспалительных, психотропных и почечных защитных агентов. Цель работы - разработка оригинальных методов синтеза неописанных в литературе 8-тиопроизводных 1-бензилтеобромина и изучение их физико-химических и биологических свойств. Острая токсичность синтезированных соединений была изучена методом Кербера. Изучение диуретического действия полученных соединений проводили по методу Берхина. Анальгетическое действие синтезированных ксантинов изучено на модели "уксусных корчей", противовоспалительное - на модели острого асептического отека. Антиоксидантную активность изучали in vitro методом неферментного инициирования свободнорадикального окисления. Нагреванием 1-бензил-8-бромотеобромина с двойным избытком натрия сульфида нонагидрата в среде ДМФА приводит к образованию 8-тиотеобромина. Реакции тиоксантинов с галогенкетонами и хлороацетамидом легко протекают при кратковременном их нагревании в среде водного спирта. С помощью компьютерных программ ALOGPS, DRAGON, GUSAR и ACD/Percepta Platform установлена целесообразность дальнейших исследований in vitro и in vivo. Разработаны доступные лабораторные методы синтеза 8-тиозамещенных 1-n-метилбензилтеобромина, строение которых доказано данными элементного анализа, ПМР-спектроскопии, масс-спектрометрии. Рассчитаны молекулярные и фармакологические дескрипторы для прогнозирования свойств полученных веществ. Также рассчитаны показатели острой токсичности. Изучена острая токсичность, диуретическое, анальгетическое, противовоспалительное и антиоксидантное действие синтезированных соединений. После дополнительных исследований 1-бензил-8-(2-оксо-2-фенилэтилтио)теобромин может найти применение в медицинской практике в качестве антиоксидантного средства.Отмечено, что, несмотря на широкий арсенал современных природных, синтетических и полусинтетических лекарственных средств для лечения инфекционных заболеваний, поиск новых высокоэффективных соединений противомикробного действия остаётся одной из важнейших задач современной фармацевтической химии. Особенно это касается соединений природного происхождения, путём химической модификации которых можно создать новые нетоксичные и эффективные препараты для лечения различных инфекционных патологий. Последние исследования в этом направлении указывают на значительную перспективу новых синтетических производных ксантина. Цель работы - разработка простых лабораторных методик синтеза не описанных ранее 8-аминопроизводных 7-(2-гидрокси-2-фенилэтил)теофиллина и изучение их физико-химических и биологических свойств. Температуру плавления определяли открытым капиллярным способом с использованием прибора ПТП (М). Элементный анализ выполнили на приборе Elementar Vario L cube, ПМР-спектры сняты на спектрометре Bruker SF-400 (рабочая частота 400 МГц, растворитель ДМСО, внутренний стандарт - ТМС). Изучение антибактериальной и противогрибковой активности синтезированных веществ проводили по методу двукратных серийных разведений. Для исследования использовались стандартные тест-штаммы: Escherichia coli ATCC 25922, Staphylococcus aureus ATCC 25923, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853, Candida albicans ATCC 885 - 653. В качестве растворителя соединений использовали диметилсульфоксид, исходные растворы доводили до концентрации 1 мг/мл.Интерес к проблеме создания новых эффективных противомикробных средств среди производных ксантина не уменьшается. Это связано, в первую очередь, с ростом резистентности микроорганизмов к традиционным противомикробным средствам и появлением их новых штаммов. В последние годы наблюдается повышенный интерес к терапевтическому использованию антиоксидантов в лечении заболеваний, связанных с окислительным стрессом. Цель работы - разработка простых лабораторных методик синтеза не описанных ранее производных 7-бензил-3-метил-8-тиоксантина и изучение их физико-химических и биологических свойств. Температуру плавления определяли открытым капиллярным способом с использованием прибора ПТП (М). Элементный анализ выполнили на приборе Elementar Vario L cube, ПМР-спектры сняты на спектрометре Bruker SF-400 (рабочая частота - 400 МГц, растворитель - ДМСО, внутренний стандарт - ТМС). Изучение антибактериальной и противогрибковой активности синтезированных веществ проводили по методу двукратных серийных разведений. Для исследования использовались стандартные тест-штаммы: Escherichia coli ATCC 25922, Staphylococcus aureus ATCC 25923, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853, Candida albicans ATCC 885-653. В качестве растворителя соединений использовали диметилсульфоксид. Для определения антиоксидантной активности синтезированных соединений использован метод со стабильным хромоген-радикалом DPPH. Непродолжительное нагревание исходного 7-бензил-3-метил-8-тиоксантина с алкил-, алкенил-, бензилгалогенидами или гетерилалкилхлоридами в смеси вода-пропанол-2 в присутствии эквимолярного количества натрия гидроксида ведет к образованию 8-S-замещенных 7-бензил-3-метилксантина. Структура синтезированных соединений однозначно доказана методом ПМР-спектроскопии. Исследования противомикробного действия синтезированных соединений показали, что 8-тиопроизводные 7-бензил-3-метилксантина проявляют умеренную и слабую активность в концентрациях 50 - 100 мкг/мл. Большинство полученных соединений показали выраженное противогрибковое действие. Установлено, что синтезированные вещества обладают слабой антиоксидантной активностью. Выводы: разработаны доступные методики синтеза 8-тиозамещенных 7-бензил-3-метилксантина. Проанализированы и интерпретированы спектральные характеристики синтезированных соединений методом спектроскопии ПМР. Изучено противомикробное, противогрибковое и антиоксидантное действие полученных соединений. Установлены приоритеты для дальнейшего поиска биологически активных соединений.
  Повний текст PDF - 374.668 Kb    Зміст випуску     Цитування публікації

Цитованість авторів публікації:
  • Іванченко Д.
  • Романенко М.
  • Камишний О.
  • Поліщук Н.

  • Бібліографічний опис для цитування:

    Іванченко Д. Г. Синтез, фізико-хімічні та біологічні властивості 8-бензиліденгідразино-1-етилтеобромінів / Д. Г. Іванченко, М. І. Романенко, О. М. Камишний, Н. М. Поліщук // Український біофармацевтичний журнал. - 2013. - № 4. - С. 127-130. - Режим доступу: http://nbuv.gov.ua/UJRN/ubfj_2013_4_68.

    Додаткова інформація про автора(ів) публікації:
    (cписок формується автоматично, до списку можуть бути включені персоналії з подібними іменами або однофамільці)
  • Іванченко Дмитро Григорович (фармацевтичні науки)
  • Камишний Олександр Михайлович (1972–) (медичні науки)
  •   Якщо, ви не знайшли інформацію про автора(ів) публікації, маєте бажання виправити або відобразити більш докладну інформацію про науковців України запрошуємо заповнити "Анкету науковця"
     
    Відділ інформаційно-комунікаційних технологій
    Пам`ятка користувача

    Всі права захищені © Національна бібліотека України імені В. І. Вернадського