Наукова періодика України Фармацевтичний журнал


Гречана О. В. 
Спектральна характеристика та електронна будова синтетичних похідних кумарину. Повідомлення IV. Вивчення УФ­-спектрів варфарину натрію клатрату / О. В. Гречана // Фармацевтичний журнал. - 2014. - № 5. - С. 70-76. - Режим доступу: http://nbuv.gov.ua/UJRN/pharmazh_2014_5_13
Изучены УФ-спектры дикумарина и этилбискумацетата в растворителях различной полярности. Определены типы электронных переходов, которые обусловливают возникновение спектров исследуемых веществ. На кривой спектров поглощения производных 4-оксикумарина (дикумарина и этилбискумацетата) наблюдаются 2 полосы поглощения в пределах 276 - 291 и 310 - 314 нм; первая полоса типа <$Enothing sup 1 roman L sub b> часто проявляет колебательную структуру в малополярных растворителях (циклогексане, диоксане, хлороформе), а более характерная вторая полоса отвечает <$Eroman p~symbol О~pi>-сопряжению бензольного и пиранового-2 циклов.Проведено изучение УФ-спектров светопоглощения кумарина и 4-оксикумарина в 95 % этаноле в качестве модельных веществ для дальнейшего изучения электронных спектров дикумарина, неодикумарина, фепромарона, синкумара и варфарина натрия клатрата. На спектральной кривой незамещенного кумарина наблюдали два интенсивных максимума. Введение окси-группы в положение 4 молекулы кумарина приводит к расщеплению максимума при 274 нм на два, гипсохромному смещению второго и образованию изгиба. Квантово-химические расчеты электронной плотности кумарина свидетельствуют о прохождении реакций электрофильного замещения по C8- и по C10-атому. Присутствие алкенового фрагмента обуславливает реакции электофильного присоединения. Присутствие OH-группы в положении 4 лактонного кольца 4-оксикумарина придает слабые кислотные свойства молекуле и увеличивает электронную плотность в ароматическом кольце. Присутствие кето-енольной таутомерии 4-оксикумарина обуславливает возможность взаимодействия с электофильными реагентами в реакциях типа AE и SN.Наиболее широко используемыми в клинической практике энтеральными антикоагулянтами, среди которых дикумарин и этилбискумацетат (неодикумарин), являются структурные производные 4-гидроксикумарина - соединения, выделенного из клевера сладкого. После обнаружения того факта, что именно кумарины способны подавлять синтез протромбина, были проведены интенсивные исследования в области синтеза производных кумарина, вследствие чего в медицине были внедрены дикумарин (дикумарол), этилбискумацетат (неодикумарин) и другие производные кумарина. Их терапевтическое действие зависит от способности подавлять в печени ряд функциональных факторов, способствующих свертыванию крови. Эти факторы описаны как витамин К-зависимые факторы, поскольку их биосинтез гепатоцитами частично связан с метаболизмом в печени витамина К. Цель исследования - объяснение природы атомов в молекулах дикумарина и этилбискумацетата и выявление сути наблюдаемых полос поглощения на основании рассмотрения взаимосвязи структурных формул исследуемых веществ и проведения квантово-химических расчетов электронной плотности по методу Хюккеля с использованием программы Chemoffice. Установлено, что кривые УФ-спектров дикумарина и этилбискумацетата (неодикумарина) имеют две полосы поглощения в пределах 276 - 291 нм и 310 - 314 нм. Максимумы первой полосы имеют колебательные структуры, обусловленные светопоглощением бензольного цикла типа <^>1Lb, а второй соответствуют <$E р~symbol О~ pi>-сопряжению бензольного и пиранового-2 циклов. Проведены расчеты электронной плотности исследуемых соединений по методу Хюккеля с использованием программы Chemoffice 11.0.1. (оптимизация ММ2).Варфарин - антагонист витамина K - был впервые разработан Wisconsion Alunini Research Foundation з 1947 г. Использование варфарина в лечении для уменьшения свертываемости крови способствует появлению целого ряда побочных эффектов - подавляется активность фактора, поддерживающего эластичность кровеносных сосудов; вытесняются из связи с белками любые лекарственные препараты, увеличивается их токсичность и их уровень в крови в свободном состоянии. Исследование УФ-спектров варфарина проводили с использованием спектрофотометра SPECORD 200U214 (Германия). Измерение поглощение тестируемых растворов были сделаны в кварцевых кюветах с толщиной слоя 10 мм, электронные спектры изучали в диапазоне от 200 до 400 нм, графики спектров были построены в координатах A = F (<$Elambda>). Для того, чтобы установить взаимосвязь между химической структурой варфарина, характером полос поглощения и для определения типов электронных переходов, изучали УФ-спектры вещества в 12-ти растворителях различной полярности. Изучение электронных спектров варфарина проводили на основе получения полос поглощения в нейтральных, полярных и низкополярных растворителях. Спектры варфарина в воде, 95 %-м этаноле и метаноле характеризовались 2-мя полосами поглощения. Электронные спектры в щелочных растворителях также поглощали 2 полосы. Спектры поглощения вещества в растворителях кислой природы характеризовались 3-мя полосами. УФ-спектры варфарина в низкополярных растворителях (хлороформ и ацетонитрил) характеризуются 2-мя полосами поглощения. В циклогексане растворы анализируемого соединения обладали 3-мя полосами поглощения. На основании результатов исследования следует сделать вывод, что первая группа адсорбции является результатом <$Epi~symbol О~pi sup *>-переходов <$Enothing sup 1 roman L sub a>-полосы фенильного радикала. Вторая группа адсорбции в средневолновой части спектра характерна только для растворов варфарина в растворителях кислого характера и относится к <$Enothing sup 1 roman L sub b>-диапазону и также соответствует <$Epi~symbol О~pi sup *>-переходу бензольного характера. Пики адсорбции спектров в пределах 305 - 319 нм во всех растворителях возникают только в результате <$Eroman p~symbol О~pi>-сопряжения бензольного цикла с еноном в молекуле варфарина натрия клатрата.Лекарственный препарат варфарин - антикоагулянт непрямого действия из группы кумаринов - является конкурентным антагонистом витамина К. С целью разработки оптимальных условий химико-токсикологического анализа выявлены фрагменты молекулы варфарина, обусловливающие полосы поглощения электронного спектра исследуемого соединения (хромофор) и частично его фармакологическое действие (фармакофор). Изучены спектры в воде очищенной, 95 %-м этаноле, 0,1 М растворе соляной кислоты, 0,1 М растворе серной кислоты, 0,1 М растворе натрия гидроксида, хлороформе, ацетонитриле и циклогексане. В противоположность 4-оксикумарину, в спектре варфарина не происходит раскола <$Elambda sub макс> незамещенного кумарина при 274 нм на 2 максимума, вследствие чего на спектральной кривой наблюдаются только 2 или 3 полосы поглощения. Исключением являются щелочные растворы варфарина, где происходит образование солей o-оксикоричных кислот. Учитывая электронную структуру варфарина и полярность использованных растворителей сделан вывод, что первая полоса поглощения электронных спектров исследуемого вещества обусловлена <$Epi~symbol О~pi sup *>-переходами электронов, характерными для фенольного радикала молекулы, а колебательная структура подтверждает ее соответствие <$Enothing sup 1 roman L sub a>-полосе. Вторая полоса соответствует разрешенному переходу <$Epi~symbol О~pi sup *> электронов в бензольном цикле и ее следует отнести к <$Enothing sup 1 roman L sub b>-полосе. Максимумы третьей полосы возникли в результате p-<$Epi>-сопряжения бензольного цикла молекулы варфарина с группировкой родоначального хромофора енона, т. е. эта цепь сопряжения совпадает с фармакофором или является его частью. По данным квантово-химических расчетов электронной плотности по методу Хюккеля с использованием программы Chemoffice 11 (оптимизация ММ 2) установили, что реакции SE в первую очередь будут протекать по C10, а уже потом по C8 бензольного кольца. Нуклеофильной атаке подвергнется лактонное кольцо, в результате чего раскрывается цикл. Лактонное кольцо может вступать в реакции AE, AN.
  Повний текст PDF - 756.321 Kb    Зміст випуску     Цитування публікації

Цитованість авторів публікації:
  • Гречана О.

  • Бібліографічний опис для цитування:

    Гречана О. В. Спектральна характеристика та електронна будова синтетичних похідних кумарину. Повідомлення IV. Вивчення УФ­-спектрів варфарину натрію клатрату / О. В. Гречана // Фармацевтичний журнал. - 2014. - № 5. - С. 70-76. - Режим доступу: http://nbuv.gov.ua/UJRN/pharmazh_2014_5_13.

    Додаткова інформація про автора(ів) публікації:
    (cписок формується автоматично, до списку можуть бути включені персоналії з подібними іменами або однофамільці)
  • Гречана Олена Володимирівна (фармацевтичні науки)
  •   Якщо, ви не знайшли інформацію про автора(ів) публікації, маєте бажання виправити або відобразити більш докладну інформацію про науковців України запрошуємо заповнити "Анкету науковця"
     
    Відділ інформаційно-комунікаційних технологій
    Пам`ятка користувача

    Всі права захищені © Національна бібліотека України імені В. І. Вернадського