Synthesis and the antimicrobial activity 1-N-alkylated derivatives of 3-N-substituted 1Н-thieno (3,2-d)pirimidine-2,4-diones

Tkachenko, O. V.; Vlasov, S. V.; Kovalenko, S. M.; Zhuravel', I. O.; Chernykh, V. P.

Алкілуванням 3,4-дигідротієно[2,3-d]піримідин-2,4-діонів хлорацетамідами у середовищі ДМФА в присутності К2СО3 за температури 120 - 130 <$E symbol Р>С були одержані не описані раніше аміди 3,4-дигідротієно[2,3-d] піримідин-2,4-діон-1-оцтової кислоти. У спектрах <^>1Н ЯМР всіх первинних амідів 3,4-дигідротієно[2,3-d]піримідин-2,4-діон-1-оцтової кислоти спостерігається сигнал протону групи NH в діапазоні 7,97 - 10,39 м.ч. ІЧ-спектри одержаних сполук містять інтенсивні смуги валентних коливань nu N - H (3288-3306 см<^>-1), також у спектрах проявляється смуга nu С = О (1724 - 1655 см<^>-1). Скринінг антимікробної активності амідів 3,4-дигідротієно[2,3-d]піримідин-2,4-діон-1-оцтової кислоти проведено за допомогою методу дифузії в агар ("метод колодязів"). Антибактеріальну активність оцінено шляхом вимірювання зон затримки росту відповідного мікроорганізму. Результати скринінгу антимікробної активності вказують на те, що більшість тестованих амідів 3,4-дигідротієно[2,3-d]піримідин-2,4-діон-1-оцтової кислоти із аліфатичними замісниками у положеннях 5 та 6 не проявили антимікробної активності. Лише окремі з них виявили помірну активність по відношенню до штамів Staphylococcus aureus та Bacillis subtilis. Проте для сполук, які містили ацетильну групу в положенні 6, спостерігали розширення спектра та підвищення сили антимікробної активності, хоча активність цих сполук по відношенню до більшості штамів мікроорганізмів можна розцінювати як помірну. Результати дослідження антимікробної активності нових органічних сполук - амідів 3,4-дигідротієно[2,3-d]піримідин-2,4-діон-1-оцтової кислоти показали, що введення в положення 6 гетероциклічної системи електроноакцепторної ацетильної групи покращує їх антимікробну активність.Шляхом алкілування продуктів взаємодії діетил 3-метил-5-{[(метилтіо)карбонотіоїл]аміно}-2,4-тіофендикарбоксилату з бензиламінами одержано нові похідні етил 5-метил-2-(алкілтіо)-4-оксо-3,4-дигідротієно[2,3-d]піримідин-6-карбоксилатів. Встановлено, що в спектрах <$E nothing sup 1 roman Н> ЯМР сигнал групи СН2, з'єднаної з атомом нітрогену у положенні 3 тієно[2,3-d]піримідинової системи, для усіх кінцевих сполук знаходиться в діапазоні 5,35 - 5,4 м.ч., в той же час положення сигналу метиленової групи біля атома сульфуру значно залежить від будови радикалу, безпосередньо зв'язаного з нею. В ІЧ-спектрах для усіх сполук характерними є інтенсивні смуги валентних коливань С = О 1721 - 1678 см<^>-1, для сполук з амідним фрагментом наявні смуги валентних коливань N - H 3280 - 3263 cм<^>-1, для нітрилів спостерігається смуга валентних коливань <$E roman {C~symbol Ъ~N}> за 2250 см<^>-1. Встановлено, що всі сполуки найбільше пригнічують ріст грибів Candida aibicans. Найменш активною більшість сполук виявилась до штамів Staphylococcus aureus. Виключенням є лише сполука із залишком тіооцтової кислоти у положенні 2 та незаміщеним бензильним замісником у положенні 3, яка проявила значну активність по відношенню до штаму Staphylococcus aureus. Аміди тіооцтової кислоти з 3,4-дихлоробензильним замісником у положенні 3 та тіоацетамідними замісниками у положенні 2 є активними по відношенню до Pseudomonas aeruginosa, так як і сполука, що містить 3-хлоробензильний замісник у положенні 3 тієно[2,3-d]піримідину та п-хлоробензотіольний замісник у положенні 2.Досліджено два підходи до синтезу похідних 3-N-заміщених 1H-тієно[3,2-d]піримідин-2,4-діонів, які здатні забезпечити велике хімічне розмаїття. Згідно з першим з них, заснованим на взаємодії метилового естеру 3-амінотіофен-2-карбонової кислоти з ізоціанатами, одержано 3-N-арил заміщені 1H-тієно[3,2-d]піримідин-2,4-діони. Другий підхід, який надає можливість одержати складні алкільні замісники у положенні 3, заснований на окисненні гідрогену пероксидом 4-оксо-2-тіоксо-2,3-дигідротієно[3,2-d]піримідинів, одержаних шляхом взаємодії метилового естеру 3-ізотіоціанатотіофен-2-карбонової кислоти з похідними первинних аліфатичних амінів. Шляхом алкілування одержаних напівпродуктів синтезовано 1-N-алкіл-3-N-заміщені 1Н-тієно[3,2-d]піримідин-2,4-діони. Спектри <$E nothing sup 1 roman H> ЯМР одержаних кінцевих сполук містять сигнали протонів тіофенового циклу у вигляді двох дублетних сигналів протонів H-6 (<$E delta> 8,02 - 8,18 м.ч.) і Н-7 (<$E delta> 7,01 - 7,36 м.ч.) та сигнали протонів CH2 групи замісника в положенні 1 гетероциклічної системи в області <$E delta> 4,50 - 5,25 м.ч. Антимікробну активність одержаних сполук вивчено за допомогою методу дифузії в агар. Встановлено, що найбільшу антимікробну дію чинить сполука, яка містить фенільний замісник у положенні 3 та о-метилбензильний - у положенні 1 молекули. Досліджені 1-N-алкіловані похідні 3-N-заміщених 1Н-тієно[3,2-d]піримідин-2,4-діонів виявились активними по відношенню до штамів Staphylococcus aureus та Basillus subtilis.


	Наукова періодика України		Журнал органічної та фармацевтичної хімії