Керуючись загальновизнаною у сучасній медичній хімії методологією хімічної модифікації речовин, що позитивно виявили себе у фармакологічному відношенні, запропоновано препаративні методи одержання та здійснено синтез серії нових 3-(3-циклоалкілкарбамоїл-4-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолініл-1-іл)пропанових кислот та їх нітрилів. В цьому разі розглянуто альтернативні варіанти синтезу як проміжних циклоалкіламідів 4-гідрокси-2-оксо-1-(2-ціаноетил)-1,2-дигідрохінолін-3-карбонової кислоти, так і кінцевих хінолінілпропанових кислот. Показано, що в першому випадку вибір того чи іншого методу визначається фізичними характеристиками аміну. Так, амідування етилового естеру 4-гідрокси-2-оксо-1-(2-ціаноетил)-1,2-дигідрохінолін-3-карбонової кислоти легкокиплячими циклоалкіламінами доцільно проводити надлишком аміну в киплячому спирті, тоді як з висококиплячими чи кристалічними амінами кращим є термоліз еквімолярних кількостей реагентів. Трансформацію одержаних хінолінілпропіонітрилів у відповідні хінолінілпропанові кислоти без деструкції циклоалкіламідних фрагментів можна здійснити тривалим нагріванням в суміші хлористоводневої та оцтової кислот з низьким вмістом води. Але як показали проведені нами експерименти, для означеного перетворення цілком підходить більш доступний і простий у виконанні лужний гідроліз. Небажане розкладання циклоалкіламідних угрупувань в цьому разі відбувається настільки в незначній мірі, що ним можна знехтувати. Обговорено особливості спектрів ЯМР <$E nothing sup 1 roman H> синтезованих сполук, які дозволяють легко контролювати перебіг як побічних, так і запланованих реакцій. З використанням стандартних скринінговихмоделей вивчено аналгетичні та діуретичні властивості всіх одержаних речовин. Встановлено, що перехід від 3-(3-R-карбамоїл-4-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-1-іл)пропанових кислот та нітрилів з алкільними замісниками в амідних фрагментах до їх циклічних аналогів з тією є кількістю атомів вуглецю не призводить до посилення біологічної активності і тому недоцільний.Продовжуючи пошук нових біологічно активних речовин 2,1-бензотіазинового ряду, реакцією алкіл-1-R-4-гідрокси-2,2-діоксо-1H-2<$Elambda sup 6>, 1-бензотіазин-3-карбоксилатів з еквімолярними кількостями гідрокси- і алкоксизаміщених анілінів синтезовано серію відповідних анілідів 1-R-4-гідрокси-2,2-діоксо-1H-2<$Elambda sup 6>, 1-бензотіазин-3-карбонових кислот. Їх будову підтверджено даними елементного аналізу, спектроскопії ЯМР (<$Enothing sup 1 roman H> та <$Enothing sup 13 roman C>), а також мас-спектрометрії. Всі одержані сполуки було піддано фармакологічному скринінгу на виявлення аналгетичних властивостей. Тестування проведено на нелінійних щурах чоловічої статі з використанням стандартної моделі термічного подразнення кінчика хвоста (tail immersion test) паралельно та у порівнянні зі структурно близькими лікарськими препаратами мелоксикамом та піроксикамом. Серед вивчених речовин знайдено високоактивні аналгетики, які у разі перорального введення у дозі 20 мг/кг перевищують за знеболюючим ефектом референс-препарати у декілька разів і представляють інтерес для поглиблених випробовувань. Вивчення впливу синтезованих сполук на сечовидільну функцію нирок показало, що у даному випадку перехід від хінолонових аналогів до 2,1-бензотіазинових супроводжується деяким спадом сечогінних властивостей, хоча окремі сполуки і посилюють діурез на рівні гідрохлоротіазиду, причому в значно меншій дозі.

  Повний текст PDF - 480.872 Kb    Зміст випуску     Цитування публікації

  Якщо, ви не знайшли інформацію про автора(ів) публікації, маєте бажання виправити або відобразити більш докладну інформацію про науковців України запрошуємо заповнити "Анкету науковця"