Гетероциклические соединения - фундамент, на котором успешно происходит создание лекарственных средств. Одними из таких систем являются 1,2,4-триазол и 3-метилксантин. Производным данных гетероциклов присущ широкий спектр биологических свойств наряду с невысокой токсичностью. Цель работы - синтез и исследование свойств N-R-амидов и гидразидов 2-[4-R-5-(3'-метилксантин-7'-ил) -1,2,4-триазол-3-илтио]ацетатной кислоты (R = CH3, C2H5, C6H5) при изменении условий протекания химического процесса. В качестве ключевых исходных реагентов использованы 7'-((3-тио-4-R-4Н-1,2,4-триазол-5-ил)метил)-3'-метилксантин и эфиры 2-[4-R-5-((3'-метилксантин-7'-ил)метил)-1,2,4-триазол-3-илтио]-этановой кислоты, которые получены по известным методикам из доступного сырья. В ходе исследований установлено, что при нагревании в этаноле соответствующих первичных или вторичных алкиламинов (метиламин, этиламин, моноэтаноламин, диэтиламин) или раствора аммиака с проп-1-ил-2-[4-R-5-((3'-метилксантин-7'-ил)метил)-1,2,4-триазол-3-илтио] этаноатом образуются соответствующие амиды 2-[4-R-5-((3'-метилксантин-7'-ил)метил)-1,2,4-триазол-3-илтио]этановой кислоты. Взаимодействием 7'-((3-тио-4-R-4Н-1,2,4-триазол-5-ил)метил)-3'-метил-ксантина с 2-хлорацетамидом в среде раствора натрий гидроксида с высокими выходами получены соответствующие амиды. Гидразиды 2-[4-R-5-((3'-метилксантин-7'-ил)метил)-1,2,4-триазол-3-илтио]этановой кислоты синтезированы взаимодействием соответствующих эфиров 2-[4-R-5-((3'-метилксантин-7'-ил)метил)-1,2,4-триазол-3-илтио]этановой кислоты с водным раствором гидразин гидрата в среде этанола. Структура полученных соединений подтверждена данными элементного анализа, спектроскопии <^>1Н ЯМР, ИК-спектрофотометрии. Индивидуальность установлена с помощью тонкослойной хроматографии и хромато-масс-спектрометрии. Для синтезированных соединений проведен предварительный расчетный скрининг с помощью программного продукта PASS On-line и молекулярного докинга. Разработаны оптимальные методы получения гидразидов и амидов 2-[4-R-5-((3'-метилксантин-7'-ил)метил)-1,2,4-триазол-3- илтио]этановой кислоты. Исследовано получение амидов по двум альтернативными путям с использованием исходного тиола и полученного на его основе эфира: установлено, что взаимодействием исходного тиола с 2-хлорацетамидом протекает с большим выходом продукта реакции по сравнению с реакцией взаимодействия соответствующего эфира с аммиаком. Интерпретированы результаты физико-химического анализа синтезированных соединений. Дана предварительная оценка возможного проявления противовоспалительной активности - вероятность невысокая. Выводы: с высокими выходами и чистотой получены 19 амидов и 3 гидразида 2-[4-R-5-((3'-метилксантин-7'-ил)метил)-1,2,4-триазол-3-илтио]этановой кислоты, доказана их структура и исследованы свойства.Гетероциклические соединения остаются наиболее перспективной группой, с их помощью происходит успешное создание новых лекарственных средств с характерным перечнем свойств. Примеры таких систем - 1,2,4-триазол и пиразол. Наличие в структуре одной молекулы фрагментов двух разных азагетероциклов синтетически интересно и позволяет увеличить вероятность получения биологически активной субстанции с широким спектром действия. Цель работы - синтез и исследование свойств N-R-2-(5-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-4-фенил-4H-1,2,4-триазол-3-илтио) ацетамидов при изменении условий протекания химического процесса. В качестве ключевого исходного реагента использован этил 5-метил-1Н-пиразол-3-карбоксилат, который получен по известным методикам с использованием ацетона, диэтилоксалата, натрий метилата и с последующим использованием гидразин гидрата в эквивалентном количестве. Полученный этил 5-метил-1Н-пиразол-3-карбоксилат использован для проведения реакций гидразинолиза и нуклеофильного присоединения фенилизотиоцианата с последующей щелочной гетероциклизацией. Синтезированный 5-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)-4-фенил-4H-1,2,4-триазол-3-тиол использован в реакциях алкилирования перспективными реагентами для конструирования фармакофорных фрагментов. Продукты такой реакции - N-R-2-(5-(5-метил-1H- пиразол-3-ил)-4-фенил-4H-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетамиды. Структура полученных соединений подтверждена с помощью элементного анализа, спектроскопии <^>1Н ЯМР, ИК-спектрофотометрии. Индивидуальность веществ установлена с помощью тонкослойной хроматографии и хромато-масс-спектрометрии. Для синтезированных соединений проведен предварительный расчетный скрининг с помощью программного продукта PASS On-line и молекулярного докинга. Выводы: получены с высокими выходами и чистотой N-R-2-(5-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-4-фенил-4H-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетамиды, доказана их структура и исследованы свойства.Похідні піролу, 1,2,4-тріазолу та індолу належать до групи азагетероциклічних сполук, з використанням яких пов'язані значущі успіхи у сфері створення нових лікарських засобів. Поєднання цих гетероциклів в одній молекулі дає змогу підвищити ймовірність виявлення серед відзначених сполук речовин із певним видом біологічної активності. Мета роботи - оптимізація умов синтезу та дослідження властивостей S-алкілпохідних 5-R-4-феніл-1,2,4-тріазол-3-тіолу, які містять у своїй структурі пірольний та індолпропановий фрагменти. Як ключові вихідні реагенти використали пірол та індол-3-бутанову кислоту. За допомогою реакцій ацилювання, гідразинолізу, нуклеофільного приєднання фенілізотіоціана реакцію взаємодії калієвої солі індол-3-бутанової кислоти з брометаном, що дало змогу одержати відповідний естер. Наступні стадії хімічного перетворення включали реакції гідразинолізу, приєднання фенілізотіоціанату та лужної циклізації. Структура отриманих сполук підтверджена даними елементного аналізу, <^>1Н ЯМР-спектроскопії та ІЧ-спектрофотометрії. Індивідуальність речовин встановлена за допомогою високоефективної рідинної хроматографії з діодно-матричною та мас-спектрометричною детекцією. Синтезували S-алкілпохідні 5-(3-(індол-3-іл)пропіл)-4-феніл-1,2,4-тріазол-3-тіолу та 4-феніл-5-(пірол-2-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіолу, довели їхню будову та дослідили фізичні властивості. Синтезовані сполуки піддані докініовим дослідженням in silico для визначення можливого впливу на кіназу анапластичної лімфоми з використанням ліганду 2XP2, ланостерол 14-<$E alpha>-деметилазу з використанням ліганду 3LD6, циклооксигеназу-2 з використанням ліганду 4Z0L, які одержані з Банку даних білків (PDB). Висновки: молекулярний докіні показав здатність синтезованих сполук впливати на активність кінази анапластичної лімфоми, ланостерол 14-<$E alpha>-деметилази та циклооксигенази-2.Похідні піролу, 1,2,4-тріазолу та індолу належать до групи азагетероциклічних сполук, з використанням яких пов'язані значущі успіхи у сфері створення нових лікарських засобів. Поєднання цих гетероциклів в одній молекулі дає змогу підвищити ймовірність виявлення серед відзначених сполук речовин із певним видом біологічної активності. Мета роботи - оптимізація умов синтезу та дослідження властивостей S-алкілпохідних 5-R-4-феніл-1,2,4-тріазол-3-тіолу, які містять у своїй структурі пірольний та індолпропановий фрагменти. Як ключові вихідні реагенти використали пірол та індол-3-бутанову кислоту. За допомогою реакцій ацилювання, гідразинолізу, нуклеофільного приєднання фенілізотіоціана реакцію взаємодії калієвої солі індол-3-бутанової кислоти з брометаном, що дало змогу одержати відповідний естер. Наступні стадії хімічного перетворення включали реакції гідразинолізу, приєднання фенілізотіоціанату та лужної циклізації. Структура отриманих сполук підтверджена даними елементного аналізу, <^>1Н ЯМР-спектроскопії та ІЧ-спектрофотометрії. Індивідуальність речовин встановлена за допомогою високоефективної рідинної хроматографії з діодно-матричною та мас-спектрометричною детекцією. Синтезували S-алкілпохідні 5-(3-(індол-3-іл)пропіл)-4-феніл-1,2,4-тріазол-3-тіолу та 4-феніл-5-(пірол-2-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіолу, довели їхню будову та дослідили фізичні властивості. Синтезовані сполуки піддані докініовим дослідженням in silico для визначення можливого впливу на кіназу анапластичної лімфоми з використанням ліганду 2XP2, ланостерол 14-<$E alpha>-деметилазу з використанням ліганду 3LD6, циклооксигеназу-2 з використанням ліганду 4Z0L, які одержані з Банку даних білків (PDB). Висновки: молекулярний докіні показав здатність синтезованих сполук впливати на активність кінази анапластичної лімфоми, ланостерол 14-<$E alpha>-деметилази та циклооксигенази-2.Сочетание производных 1,2,4-триазола и теофиллина создает благодатную почву для получения биологически активных веществ. Применение этих гетероциклических систем позволяет использовать несложные методы химической модификации и доступные реагенты. Это обусловливает актуальность выбранного направления научных поисков. Цель работы - исследование методов синтеза и изучение свойств гетероциклических систем, содержащих в своей структуре теофиллин и 1,2,4-триазольный фрагмент, создают интересное с научной точки зрения химическое разнообразие и являются перспективными в области поиска биологически активных субстанций. Как исходное вещество использовали теофиллин. С помощью реакций алкилирования, гидразинолиза, взаимодействием с карбон дисульфидом с последующей гетероциклизацией с участием избытка гидразин гидрата получен 7-((4-амино-5-тио-1,2,4-триазол-3-ил)метил)теофиллин. Следующие стадии химического превращения включали реакции алкилирования галогеналканами, образования азометиновых соединений путем взаимодействия с ароматическими альдегидами и реакции взаимодействия с хлорангидридами ароматических карбоновых кислот. Структура полученных соединений подтверждена данными элементного анализа, <^>1Н ЯМР-спектроскопии и ИК-спектрофотометрии. Индивидуальность веществ установлена с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с диодно-матричной и масс-спектрометрической детекцией. Синтезированы S-алкилпроизводные 7'-((4-амино-5-тио-1,2,4-триазол-3-ил)метил)теофиллина, основания Шиффа и карбоксамиды, доказано их строение и исследованы физические свойства. Синтезированные соединения подвергнуты докинговым исследованиям in silico для определения возможного влияния на киназу анапластической лимфомы с использованием лиганда 2XP2, ланостерол 14-<$E alpha>-деметилазу с использованием лиганда 3LD6, циклооксигеназу-2 с использованием лиганда 4Z0L, которые получены из Банка данных белков (РDB). Выводы: молекулярный докинг продемонстрировал возможность синтезированных соединений влиять на активность киназы анапластической лимфомы, ланостерол 14-<$E alpha>-деметилазы и циклооксигеназы-2.

  Повний текст PDF - 562.261 Kb    Зміст випуску     Цитування публікації

  Якщо, ви не знайшли інформацію про автора(ів) публікації, маєте бажання виправити або відобразити більш докладну інформацію про науковців України запрошуємо заповнити "Анкету науковця"