Індекс рубрикатора НБУВ: Г213.7

Рубрики:

Органічні молекулярні (комплексні) сполуки

Шифр НБУВ: Ж24793 Пошук видання у каталогах НБУВ 

Продовжуючи пошук нових аналгетиків серед похідних азагетарилкарбонових кислот, реакцією етил 2-гідрокси-9-метил-4-оксо-4Н-піридо[1,2-a]піримідин-3-карбоксилату з бензиламінами у киплячому етанолі здійснили синтез групи відповідних N-(бензил)-2-гідрокси-9-метил-4-оксо-4Н-піридо[1,2-a]піримідин-3-карбоксамідів. Для підтвердження будови одержаних речовин використано елементний аналіз та спектроскопію ¹Н ЯМР. Помічено, що сигнали ароматичних протонів піридо-піримідинового ядра зсунуті у слабке поле і в цілому утворюють типову АМХ спінову систему. В той же час сигнали ароматичних протонів бензиламідних фрагментів навпаки в усіх випадках зміщені у відносно сильне поле та зосереджені на дуже вузьких відрізках спектрів, за рахунок чого піддаються досить сильному спотворенню. За результатами первинного фармакологічного скринінгу встановлено, що на стандартній моделі оцтовокислих "корчів" всі без виключення N-(бензил)-2-гідрокси-9-метил-4-оксо-4Н- піридо[1,2-a]піримідин-3-карбоксаміди тієї чи іншою мірою виявляють аналгетичні властивості. При цьому знайдені практично ті ж закономірності впливу будови бензиламідного фрагмента на біологічний ефект, що й у випадку 4-гідроксихінолін-2-онових аналогів. На підставі цього зроблено висновок щодо біоізостерності 4-гідроксихінолін-2-онового та 2-гідрокси-9-метил-4-оксо-4Н-піридо[1,2-a]піримідинового ядер.

Дослідження присвячено раціональному дизайну нових нестероїдних протизапальних лікарських засобів (НПЗЗ) з використанням 4-тіазолідинонового "каркасу". Для структурної модифікації цільового гетероциклу синтезовано ряд 2-(4-R-2-формілфенокси)-N-(R'-феніл)ацетамідів, які є активними карбонільними сполуками, зручними "building blocks" для спрямованого синтезу біологічно активних сполук. В умовах реакції Кньовенагеля з 2-тіоксо-4-тіазолідиноном, 2-(4-гідроксифеніл)іміно-4-тіазолідиноном та за однореакторної взаємодії з 3(5)-меркапто-1,2,4-триазолом і монохлороцтовою кислотою та синтезованими похідними саліцилових альдегідів отримано групу відповідних іліденпохідних. Для синтезованих іліденових похідних проведено дослідження параметрів гострої токсичності та антиексудативної активності з використанням карагенінової моделі запального процесу. Встановлено, що всі синтезовані сполуки демонструють антиексудативну активність та проаналізовано деякі закономірності "структура - гостра токсичність - антиексудативна активність". За результатами in vivo досліджень ідентифіковано сполуку - лідер - етиловий естер 4-{2-[4-хлоро-2-(6-оксотіазоло[3,2-b][1,2,4]триазол-5-іліденметил)-фенокси]-ацетиламіно}-бензоатної кислоти, яка демонструє антиексудативну активність, еквівалентну лікарському засобу "Диклофенак" на фоні низької токсичності та може бути рекомендований для поглиблених досліджень.

Індекс рубрикатора НБУВ: Г263.236

Рубрики:

Хінолінкарбонові кислоти

Шифр НБУВ: Ж24793 Пошук видання у каталогах НБУВ 

Наведена інформативна літературна довідка синтетичної значимості реакції ацилювання амінів, продукти якої відповідні аміди є важливими інтермедіатами при одержанні значного масиву практично корисних сполук. На основі аналізу літературних джерел виявлено, що в процесах ацилфункціоналізації амінів найпоширенішими є методи ацетилювання, трифтороацетилювання та формілювання, в яких, як правило, в ролі ацилюючих реагентів використовуються ангідриди або хлороангідриди кислот у присутності високотоксичних і дорогих каталізаторів. Розроблено підхід до синтезу низки N-ацильованих аміно-9,10-антрахінонів, який грунтується на застосуванні нової ацилюючої системи сильна органічна кислота - тіоціанат амонію. На прикладах взаємодії аміно-9,10-антрахінонів із форміатною, ацетатною, тіоацетатною та трифтороацетатною кислотами в присутності двократного надлишку тіоціанату амонію з'ясовано вплив структури аміносубстрату та карбонової кислоти на перебіг реакції ацилювання і утворення антрахіноліламідів. Встановлено, що 1-аміно-9,10-антрахінон та його заміщені аналоги в присутності тіоціанату амонію схильні до ацилювання тільки форміатною та трифтороацетатною кислотами, натомість 2-аміно-9,10-антрахінон окрім форміатної та трифтороацетатної кислот утворює аміди під дією ацетатної та тіоацетатної кислот. Запропонована схема знайденої реакції, яка передбачає in situ генерування із карбонової кислоти та тіоціанату амонію ацетату амонію, який власне і виконує роль ацилюючого реагента.

Зауващено, що на жаль, туберкульоз до сьогодні залишається причиною високої смертності людей і за сучасних умов перетворився на глобальну проблему системи охорони здоров'я. Продовжуючи пошук нових антимікобактеріальних засобів серед амідованих похідних 4-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонових кислот, реакцією етил 1-бензил-4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3- карбоксилату з анілінами чи гетариламінами в ДМФА за 130 °C було синтезовано групу відповідних 1-бензил-4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбоксамідів. Хімічна будова одержаних сполук була підтверджена даними елементного аналізу, спектроскопії ЯМР ¹Н та мас-спектрометрії. Відзначено, що ЯМР ¹Н спектри дозволяють надійно підтвердити присутність усіх основних функціональних груп за відповідними їм за хімічним зсувом, інтегральною інтенсивністю та мультиплетністю сигналами. Показано, що під впливом електронного удару молекулярні іони всіх досліджуваних сполук піддаються первинній фрагментації за двома напрямками: з розривом амідного зв'язку чи зв'язку хінолонове ядро - карбамідний фрагмент. За даними мікробіологічних випробовувань серед синтезованих 1-бензил- 4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбоксамідів виявлено речовини, здатні в низькій концентрації активно затримувати ріст Mycobacterium tuberculosis H37Rv і тому перспективні для подальших досліджень.

Проведено комп'ютерне прогнозування біологічної активності віртуальної бібліотеки 1-Ar-4-R-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіназолін-5(4Н)-онів за допомогою комп'ютерної програми PASS, що дозволило визначити напрямок біологічної активності досліджуваних сполук та виділити серед них найбільш перспективні 5{1-20} з потенційною протиастматичною та антиалергічною активністю. Комп'ютерне прогнозування гострої токсичності 1-Ar-4-R-[1,2,4]триазоло [4,3-a]хіназолін-5(4Н)-онів 5{1-20} здійснено за програмним забезпеченням GUSAR, що дозволило віднести їх до малотоксичних (IV клас токсичності) або практично нетоксичних речовин (V клас токсичності). Синтез найбільш перспективних сполук 5{1-20}, досліджених методом іn silico на біологічну активність та гостру токсичність, був проведений за взаємодії відповідних 2-гідразинохіназолін-4(3Н)-онів 1{1-5} з імідазолідами 3{1, 2} ароматичних кислот 2{1, 2} або з ароматичними альдегідами 4{1, 2} з наступним окисненням за присутності FeCl₃. Будову синтезованих сполук 5{1-20} доведено за допомогою елементного аналізу та даних ¹H ЯМР спектроскопії. Одержані сполуки є перспективними об'єктами для подальших досліджень як малотоксичні або нетоксичні речовини з потенційною протиастматичною та антиалергічною активністю.

Індекс рубрикатора НБУВ: Г252.615.7-273.6

Рубрики:

Похідні кислот, які містять азот (аміди, іміди, азиди, гідразиди, імідоефіри кислот, гідроксамові кислоти)

Шифр НБУВ: Ж24793 Пошук видання у каталогах НБУВ 

Проведено аналіз модельних зразків препарату Аміназин, діючою речовиною якого є хлоропромазину гідрохлорид. Вказані модельні розчини пройшли стерилізацію з попередньою витримкою за кімнатної температури. Встановлено, що залежно від тривалості експозиції при стерилізації деградація препарату проходить за двома можливими шляхами - з утворенням опалесценції або без неї. Запропоновано схеми деградації з утворенням або одного продукту хлоропромазину сульфоксиду, або декількох - хлоропромазину сульфоксиду, хлоропромазину N-оксиду, нор-хлопромазину та ін. Встановлено, що опалесценція розчинів викликається утворенням водонерозчинних продуктів деградації - хлоропромазину N-оксиду, нор-хлопромазину. Аналіз модельних зразків проводився за методом рідинної хроматомас-спектрометрії за методикою, розробленою авторами статті. Під час аналізу одержано молекулярні маси, що відповідають вказаним вище продуктам. Таким чином, одержано експериментальне підтвердження запропонованих схем деградації. У результаті проведеної роботи розроблено хроматографічну методику виявлення домішок за допомогою методу рідинної хромато-мас-спектрометрії та визначено головні шляхи деградації хлоропромазину гідрохлориду у водних розчинах. У результаті проведених досліджень розроблено рекомендації щодо виробничого процесу та запропоновано заходи з оптимизації складу препарату.

Індекс рубрикатора НБУВ: Г262.6 + Л616.26

Рубрики:

Триазоли

Триазоли

Шифр НБУВ: Ж24793 Пошук видання у каталогах НБУВ 

Індекс рубрикатора НБУВ: Г278.23-4

Рубрики:

Координаційні сполуки паладію

Шифр НБУВ: Ж24793 Пошук видання у каталогах НБУВ 

Індекс рубрикатора НБУВ: Г263.23-4

Рубрики:

Хінолін та його похідні

Шифр НБУВ: Ж24793 Пошук видання у каталогах НБУВ 

Індекс рубрикатора НБУВ: Г261.32-4

Рубрики:

Піролідин

Шифр НБУВ: Ж24793 Пошук видання у каталогах НБУВ 

Індекс рубрикатора НБУВ: Л662.264.1 + Р281.703

Рубрики:

Група пірамідину

Анельгезувальні, жарознижувальні та протизапальні засоби

Шифр НБУВ: Ж24793 Пошук видання у каталогах НБУВ 

Одержано ангідрид та імід 3-фторо-1,8-нафталіндикарбонової кислоти з використанням як вихідних сполук нафталевого ангідриду та нафталіміду. Показано, що 3-нітронафталімід можна одержати нітруванням нафталіміду нітратом натрію в сульфатній кислоті. Стійкість імідного циклу до дії кислот і лугів робить 3-заміщені іміди більш цінними вихідними сполуками за подальшої їх функціоналізації в порівнянні з відповідними 3-заміщеними нафталевими ангідридами. Встановлено, що найкращим шляхом синтезу 3-фторонафталіміду, який приводить до максимального виходу цільового продукту, є наступна послідовність: нітрування нафталевого ангідриду до 3-нітронафталіміду нітратом натрію в концентрованій сульфатній кислоті; амоноліз 3-нітронафталевого ангідриду до 3-нітронафталіміду водним розчином амоніаку; відновлення 3-нітронафталіміду до 3-амінонафталіміду дитіонітом натрію в водно-спиртовому середовищі; одержання 3-фторонафталіміду з 3-амінонафталіміду через тетрафтороборат відповідної солі діазонію і далі термічним розкладанням останньої. Нітруванням нафталевого ангідриду вдається уникнути проблеми низької розчинності нафталіміду в сульфатній кислоті. Наступні реакції зручніше проводити з нафталімідним ядром, уникаючи таким чином труднощів, які виникають за виділення 3-амінонафталевого ангідриду, здатного до гомоконденсації. Запропонований шлях є більш вигідним в порівнянні з відомим шляхом одержання 3-заміщених нафталевих ангідридів та нафталімідів введенням замісника в положення 4 аценафтену та подальшого окиснення.

Нова нещодавно розроблена оціночна функція H1 для молекулярного докінгу тестувалася на комплексах протеїнотирозинфосфатази 1В (PTP1B) з банку даних PDB і за допомогою докінгу набору інгібіторів з бази даних NIH. Функція базується на оціночних функціях AutoDock і AutoDock Vina і реалізована в модифікованій версії AutoDock. Функція показала себе добре як у випадку комплексів з банку даних PDB, так і в реальному докінгу. Розрахунок pKi для комплексів з банку даних PDB виявився дуже точним. Молекулярний докінг проводився модифікованою версією AutoDock, яка використовує просторові обмеження і новий спосіб пошуку. Енергії комплексів мінімізувались, і pKi для одержаних комплексів оцінювались за допомогою нової функції H1. Як було показано раніше, конформації PTP1B в комплексах з лігандами поділяються на 5 груп. Всі 5 типових конформацій зв'язувальної кишені PTP1B використано для докінгу. Найкращі результати одержані при докінгу на кластерах з відкритою петлею WPD, хоча деякі сполуки не здатні утворювати достатньо добрі комплекси з ферментом у таких конформаціях. Функція показала високий "оціночний потенціал" (тобто здатність прогнозувати значення pKi) і "скринінговий потенціал" (здатність збагачувати верхні 10 або 20 % від прогнозування реально активними сполуками). Таким чином, оціночна функція H1 виявилась придатною для віртуального скринінгу потенційних інгібіторів PTP1B. Результати нової оціночної функції H1 були набагато кращими, ніж у вихідної оціночної функції AutoDock, яка була випробувана раніше.

Індекс рубрикатора НБУВ: Л662.263.23 + Р281.81

Рубрики:

Похідні хіноліну

Протимікробні та протипаразитарні засоби

Шифр НБУВ: Ж24793 Пошук видання у каталогах НБУВ 

Індекс рубрикатора НБУВ: Л662.262.6 + Р281.82

Рубрики:

Тріазол

Засоби, які застосовують для лікування новоутворень. Протипухлинні засоби

Шифр НБУВ: Ж24793 Пошук видання у каталогах НБУВ 

Індекс рубрикатора НБУВ: Л662.264.1 + Р281.81

Рубрики:

Група пірамідину

Протимікробні та протипаразитарні засоби

Шифр НБУВ: Ж24793 Пошук видання у каталогах НБУВ 

Індекс рубрикатора НБУВ: Г214.3 + Р281.703

Рубрики:

Будова та біологічна активність органічних сполук. Залежність властивостей від будови органічних сполук

Анельгезувальні, жарознижувальні та протизапальні засоби

Шифр НБУВ: Ж24793 Пошук видання у каталогах НБУВ