Щоб посилити ефективність впливу монофункціональних алкілуючих протипухлинних препаратів, важливим є зниження активності системи ексцизійної репарації основ (ЕРО), яка виправляє значну частину пошкоджень ДНК, що виникають за дії цих препаратів. Мета роботи - створення інгібіторів і ключових ферментів ЕРО (ПАРП1, ПАРП2, пол beta, АРЕ1) за рахунок направленої модифікації гліциретової кислоти (ГК). Аміди ГК одержано з ацетату ГК через утворення відповідного ацилхлориду, амідування відповідним аміном з наступним деацилюванням. Невелику бібліотеку 2-ціанозаміщених метилових ефірів ГК одержано структурною модифікацією остова ГК і карбоксильної групи. Інгібуючу активність сполук оцінено у відповідних специфічних тестах за присутності або відсутності сполук. Жодна з протестованих сполук не інгібує ПАРП1 значною мірою. Немодифікована ГК та її морфоліновий амід виявилися м'якими інгібіторами ПАРП2. Похідні ГК, які містять кето-групу в 11-му положенні тритерпенового остова, проявили помірні інгібуючі властивості стосовно пол beta. Сполука 3, яка вміщує 12-оксо-9(11)-єновий залишок у кільці C, - єдина серед усіх вивчених сполук інгібує АРЕ1. Знайдено клас сполук, селективно інгібуючих ДНК-полімеразу beta. Виявлено селективний інгібітор АРЕ1 і м'який інгібітор ПАРП2.

Зазначено, щоб підвищити ефективність протипухлинної терапії, заснованої на пошкодженнях ДНК, важливим є мінімізувати усунення цих пошкоджень, чого можна досягти, пригнічуючи активність ключових ферментів репарації ДНК. Для цього синтезовано та протестовано декілька похідних бензопентатієпіну і бензо[1,3]дитіолу як інгібітори ключових ферментів ексцизійної репарації основ (ЕРО), ПАРП1, ДНК полімерази beta і АРЕ1. Розроблено процедури синтезу низки нових сполук. Інгібіторні властивості сполук оцінено, порівнюючи ферментативну активність у специфічних тестах за присутності та відсутності потенційних інгібіторів. Похідне бензопентатієпіну, яке містить трифторметильну групу у першому положенні, виявилося м'яким інгібітором ПАРП1. Приєднання до першого положення через амідний зв'язок циклічних замісників призводить до деякого посилення інгібування ДНК-полімерази beta. Усі вивчені замісники у першому положенні значно збільшують інгібування розщеплення АР-сайтів, яке каталізується АРЕ1, порівняно з вихідними сполуками. Виявлено декілька інгібіторів ферментів ЕРО. Визначено також шляхи подальшої модифікації сполук для покращання їх інгібіторних характеристик.

Індекс рубрикатора НБУВ: Л428.7

Рубрики:

Напівпровідникова і магнітна кераміка (магнетокераміка). Оксидна кераміка (кераміка чистих окислів)

Шифр НБУВ: Ж41115 Пошук видання у каталогах НБУВ