Дисертаційна робота присвячена підвищенню ефективності лікування хворих на хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ) ІІІ ступеня бронхообструкції з надмірною масою тіла шляхом вивчення особливостей перебігу такого поєднання та включення до їх комплексної терапії ксантину та модифікації способу життя. У дослідження було включено 135 осіб. Перший етап передбачав вивчення особливостей перебігу ХОЗЛ ІІІ ступеня бронхообструкції в залежності від показників індексу маси тіла та фази перебігу патології. З цією метою виділено наступні групи хворих: основну групу дослідження склали 45 хворих на ХОЗЛ із ІІІ ступенем бронхообструкції із надмірною масою тіла; середній вік - (61,6 ± 3,1) років. Групу порівняння склали 67 хворих на ХОЗЛ із ІІІ ступенем бронхообструкції з нормальною масою тіла; середній вік - (62,9 ± 2,8) років. Пацієнти спостерігались у стабільну фазу патологічного процесу та у фазу загострення. Контрольну групу склали 23 практично здорових осіб без наявних ознак пульмонологічних захворювань та іншої патології внутрішніх органів репрезентативних за статтю, віком, з них 12 було із надмірною масою тіла. Встановлено, що ХОЗЛ ІІІ ступеня бронхообструкції супроводжується наростанням задишки, порушенням функції зовнішнього дихання, посиленням кашлю, вираженими проявами системного запалення в організмі, що проявляється зростанням рівнів лептину, CRP, TNF-α та sICAM-1 та змінами показників якості життя. На другому етапі вивчали ефективність розробленої комплексної терапії у хворих на ХОЗЛ ІІІ ступеня бронхообструкції в поєднанні з надмірною масою тіла. Доведено, що лікування ХОЗЛ ІІІ ступеня бронхообструкції у пацієнтів в поєднанні з надмірною масою тіла із включення до їх комплексної терапії ксантину та модифікації способу життя сприяє більш значному покращенню клініко-функціональних показників. Доповнено наукову концепцію визначення факторів прогнозування перебігу та прогресування ХОЗЛ ІІІ ступеня бронхообструкції шляхом вивчення ролі системного запалення у хворих з надмірною масою тіла. Поглиблено наукові дані про те, що більша вираженість системного запалення, яке притаманне для ХОЗЛ ІІІ ступеня бронхообструкції, спостерігається у хворих із надмірною масою тіла та супроводжується суттєвим підвищенням вмісту TNF-α, СRP, лептину та sICAM-1 у сироватці крові. Уперше встановлено роль надмірної маси тіла у швидшому прогресуванні ХОЗЛ ІІІ ступеня бронхообструкцї. Обґрунтована доцільність включення до комплексного лікування ксантину та персоніфікованої модифікації способу життя з дотриманням стандартів базисної терапії та проспективно проаналізована ефективність запропонованої схеми щодо покращення клінічного перебігу даного коморбідного стану, пригнічення активності запалення, а також підвищення якості життя пацієнтів. Доведено, що ХОЗЛ ІІІ ступеня бронхообструкції у хворих із надмірною масою тіла супроводжується змінами запальної відповіді, що проявляєтьсяя підвищенням сироваткових рівнів CRP, TNF-α, лептину та sICAM-1. Доведено доцільність визначення рівнів даних показників у сироватці периферійної крові з метою оцінки активності запального процесу та розробки заходів щодо попередження прогресування ХОЗЛ ІІІ ступеня бронхообструкції у хворих із надмірною масою тіла. Обгрунтовано доцільність включення до комплексної терапії загострення ХОЗЛ ІІІ ступеня бронхообструкції у хворих із надмірною масою тіла ксантину з подальшою рекомендацією доповнення базисної терапії персоніфікованою модифікацією способу життя, що мало позитивний вплив на перебіг захворювання та якість життя пацієнтів. Аргументовано необхідність проведення оцінки показників ЯЖ (респіраторний опитувальник клініки Св. Георгія, SGRQ) для виявлення впливу хвороби на фізичний і психологічний стан хворих. Запропоновано спосіб прогнозування розвитку загострення хронічного обструктивного захворювання легень ІІІ ступеня тяжкості у хворих із надмірною масою тіла шляхом визначення рівнів CRP та лептину в сироватці крові. Ключові слова: хронічне обструктивне захворювання легень, бронхообструкція, надмірна маса тіла, системне запалення, лікування. Галузь – медицина.^UThe thesis research is devoted to the improvement of treatment effectiveness of COPD patients with III degree of bronchial obstruction and overweight by studying the peculiarities of its course and the use of xanthine as part of the complex therapy, as well as lifestyle modification. The study involved 135 individuals. The first stage involved the study of the peculiarities of COPD course (III degree of bronchial obstruction), depending on the BMI and the phase of pathology. For this reason, the following groups of patients were identified: main study group consisted of 45 patients suffering from COPD (III degree of bronchial obstruction) with overweight; the average age was (61.6 ± 3.1) years. The comparison group involved 67 patients with COPD (III degree of bronchial obstruction) with normal body weight; the average age was (62.9 ± 2.8) years. Patients were observed in the stable phase of the pathological process and in the exacerbation phase. The control group consisted of 23 apparently healthy individuals without any signs of pulmonary diseases or any other pathologies of internal organs, representative by sex and age, while 12 of them were overweight. The study revealed that COPD (III degree of bronchial obstruction) is accompanied by increased shortness of breath, impaired respiratory function, intensified cough, severe manifestations of systemic inflammation in the body, evidenced by increased levels of leptin, CRP, TNF-α and sICAM-1 and changes in the quality of life. The second stage involved the study of the effectiveness of worked-out complex therapy for COPD (III degree of bronchial obstruction) patients with overweight. The research findings proved that the treatment of overweight patients who suffer from COPD (III degree of bronchial obstruction) with xanthine as part of their complex therapy and lifestyle modifications contributes to a more significant improvement in clinical and functional indices, namely reduces shortness of breath, cough, moist rales, wheezing, improves respiratory function, shows positive dynamics of inflammatory response, resulting in better quality of patient's life. The study made it possible to supplement the scientific concept of determining the factors for predicting the course and progression of COPD (III degree of bronchial obstruction) by studying the role of systemic inflammation in patients with overweight. The scientific data suggest that increased systemic inflammation, which is characteristic of COPD (III degree of bronchial obstruction), is observed in overweight patients, accompanied by a significant increase in levels of TNF-α, CRP, leptin and sICAM-1 in blood serum. Based on the studied factors it became possible to establish the role of excessive body weight in rapid progression of COPD (III degree of bronchial obstruction). We have evidenced the advantages of xanthine use in complex treatment and lifestyle modification in compliance with the standards of basic therapy and analyzed the effectiveness of the suggested treatment approach in the improvement of clinical course of this comorbid condition, suppression of inflammatory activity and improvement of the quality of patient's life. The research findings revealed that COPD (III degree of bronchial obstruction) in overweight patients is accompanied by changes in the inflammatory response, accompanied by increased serum levels of CRP, TNF-α, leptin and sICAM-1. The study proved the importance of determining the levels of these indicators in peripheral blood serum in order to assess the activity of inflammatory process and take measures to prevent the progression of COPD (III degree of bronchial obstruction) in patients with overweight. We have substantiated the use of xanthine medication as a part of complex therapy of COPD (III degree of bronchial obstruction) exacerbations in patients with overweight with subsequent recommendations on lifestyle modifications, which showed positive influence on the course of the disease and quality of patient's life. We have rationalized the necessity to assess the QOL (respiratory questionnaire of St. George's Clinic, SGRQ) to identify the impact of the disease on the patient's physical and psychological state. We have set forward the method for predicting the development of exacerbations in patients suffering from chronic obstructive pulmonary disease (III degree of bronchial obstruction) with overweight by determining the levels of CRP and leptin in blood serum. Key words: chronic obstructive pulmonary disease, bronchial obstruction, overweight, systemic inflammation, treatment. Branch – medicine.

Хіміопрепарат Паклітаксел використовують при лікуванні злоякісних пухлин різного походження. На жаль, у 80% пацієнтів після лікування ним розвивається дистальна сенсорна нейропатія. При цьому застосування нейропротекторних препаратів не дало бажаних результатів. Метою нашого дослідження стало встановлення закономірностей структурно-функціональних змін сідничого нерва щурів та його рухового і чутливого сегментарних центрів під впливом паклітакселу за умов корекції 2-етил-6-метил-3-гідроксипіридину сукцинатом (ГС). Експеримент проведено на 94 білих рандомбредних щурах-самцях масою 150-200 г. Дослідній і контрольній групі щурів вводили внутрішньоочеревинно хіміопрепарат Паклітаксел (Actavis, Румунія) у дозі 2 мг/кг маси тіла через одну добу чотири рази до досягнення дози 8 мг/кг. Після цього тварини були рандомізовані на 2 групи по 42 тварини у кожній. У дослідній групі щурам протягом наступних 10 діб вводили внутрішньоочеревинно 2-етил-6-метил-3-гідроксипіридину сукцинат у дозі 10 мг/кг маси тіла, попередньо розчинивши в 0,5 мл води для ін’єкцій. Тваринам контрольної групи внутрішньоочеревинно вводили воду для ін’єкцій в еквівалентному об’ємі протягом аналогічного терміну. Дослідження проводили на 1-у, 7-у, 14-у, 28-у, 60-у, 90-у та 120-у доби експерименту. Результати наших досліджень показали, що на фоні експериментальної паклітаксел-індукованої периферійної нейропатії (ПІПН) до 14-ї доби від початку введення ГС у сідничому нерві простежувалися внутрішньоклітинні регенераційні процеси. Зі збільшенням терміну експерименту до 28-60-ої доби у мієлінових нервових волокнах (МНВ) виявлялися збільшення нейрофіламентів і нейротрубочок, поява молодих мітохондрій, зменшення периаксонального набряку та відновлення структури мієлінової оболонки. У нейролемоцитах були присутні морфологічні ознаки підвищеного білкового синтезу та явища мієлінофагії. Регенераційно-відновні процеси в МНВ на 90-у-120-у доби призводили до відновлення метричних показників МНВ із наближенням до інтактних показників і були в рази меншими за відповідні показники при ПІПН. Позитивний нейромодулюючий вплив ГС на перебіг ПІПН ми побачили досліджуючи сегментарні центри сідничого нерва. Так, упродовж експерименту на фоні лікування ПІПН ГС в електронномікроскопічній картині клітин передніх рогів спинного мозку спостерігали активацію синтетичних процесів у нейронах, зростання активності гранулярної ендоплазматичної сітки, збільшення насиченості нейроплазми рибосомами і полірибосомами, стабільний стан мітохондрій та появу їхніх молодих форм, гіпертрофію комплексу Гольджі. Досліджуючи чутливі центри сідничого нерва у нейронах спинномозкових вузлів крижового відділу спинного мозку ми відмічали виражені внутрішньоклітинні регенераційні процеси: поява молодих розгалужених мітохондрій різних розмірів, форми і щільності; вогнищеве помірне ущільнення гіалоплазми з численними рибосомами; гіпертрофія комплексу Гольджі та цистерн гранулярної ендоплазматичної сітки. При застосуванні ГС для корекції нейротоксичних впливів паклітакселу ми спостерігали якісний позитивний вплив. При проведенні тесту фон Фрея механічний больовий поріг на 7-у добу експерименту був на 56,43% вище, у порівнянні з контролем, на 14-у добу – на 45,59% вище, а на 28-у добу – відрізнявся на 98,16%, у порівнянні з аналогічним показником у контрольній групі тварин. Оцінюючи результати тесту «гаряча пластинка» у тварин дослідної групи, встановлено зниження проявів термічної гіпералгезії на 39,60% на 7-у добу експерименту, а у терміні 14 діб –зниження проявів термічної гіпералгезії на 63,95%. Таким чином, отримані результати морфологічного аналізу сідничого нерва та його чутливого і рухового сегментарних центрів повністю узгоджуються з даними нейрофізіологічних досліджень і вказують на можливість використання ГС як ефективного нейропротектора при периферійній нейропатії, спричиненій паклітакселом. Уперше досліджено коригуючий вплив ГС на динаміку, глибину, зворотність і незворотність морфо-функціональних змін у сідничому нерві при експериментальній ПІПН. Уперше на основі комплексних методів дослідження отримано нові дані, що після введення ГС на фоні експериментальної ПІПН в СН спостерігається відновлення МНВ, яке перебігає 3 періодами: перший період (до 14-ї доби) характеризується сповільненням розвитку і перебігу ПІПН; другий період (28-60-а доби) проявляється вираженими регенераційними процесами у МНВ; третій період (90-120-а доби) призводить до поступового відновлення мієлоархітектоніки СН. Уперше визначено закономірності нейро-гліо-капілярно-стромальних взаємодій чутливого та рухового сегментарних центрів сідничого нерва у динаміці ПІПН при використанні в якості нейропротектора ГС.Ключові слова: паклітаксел, тубулін, хіміотерапія, нейропатія, сідничий нерв, армадін, 2-етил-6-метил-3-гідроксипіридину сукцинат, спинномозковий вузол, спинний мозок, мотонейрони, регенерація нерва, мієлін, нейропротектор, нейротоксичний вплив. Галузь – медицина.^UPaclitaxel is used in the treatment of malignant tumors of various origins. Unfortunately, 80% of patients develop distal sensory neuropathy after treatment. At the same time, the use of neuroprotective drugs did not give the desired results. The aim of our study was to establish the patterns of structural and functional changes in the sciatic nerve of rats and its motor and sensory segmental centers under the influence of paclitaxel under the conditions of correction of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate (HS). The experiment was carried out on 94 white random-bred male rats weighing 150-200 g. The experimental and control groups of rats were injected intraperitoneally with the Paclitaxel at a dose of 2 mg/kg of body weight after one day four times. After that, the animals were randomized into 2 groups of 42 animals each. In the experimental group, for the next 10 days, HS was administered intraperitoneally at a dose of 10 mg/kg. Animals of the control group were injected intraperitoneally with water for injections in an equivalent volume. The studies were performed on the 1st, 7th, 14th, 28th, 60th, 90th and 120th days of the experiment. The results of our research showed that up to the 14th day intracellular regeneration processes were observed in the sciatic nerve. On the 28th-60th day, an increase in neurofilaments and neurotubules, the appearance of young mitochondria, a decrease in periaxonal edema, and a restoration of the structure of the myelin sheath were found in myelinated nerve fibers (MNF). Morphological signs of increased protein synthesis and myelinophagy were present in neurolemocytes. Regenerative and restorative processes in the MNF on the 90th-120th day led to the recovery of the metric indicators of the MNF, approaching the intact indicators and were many times smaller than the corresponding indicators in the case of PIPN. We saw the positive neuromodulatory effect of HS by examining the segmental centers of the sciatic nerve. Thus, during the treatment by HS, activation of synthetic processes in neurons, increased activity of the granular endoplasmic reticulum, increased saturation of the neuroplasm with ribosomes and polyribosomes, a stable state of mitochondria and the appearance of their young forms, hypertrophy of the Golgi complex were observed in the cells of the anterior horns of the spinal cord. While studying the sensitive centers of the sciatic nerve in the neurons of the spinal cord nodes, we noted intracellular regeneration processes: the appearance of young mitochondria of different sizes, shapes and densities; focal moderate thickening of hyaloplasm with numerous ribosomes; hypertrophy of the Golgi complex and cisterns of the granular endoplasmic reticulum. When using HS to correct the neurotoxic effects of paclitaxel, we observed a qualitative positive effect. When conducting the von Frey test, the mechanical pain threshold on the 7th day of the experiment was 56.43% higher, compared to the control, on the 14th day – 45.59% higher, and on the 28th day – it differed by 98.16%, compared to the similar indicator in the control group of animals. Evaluating the results of the "hot plate" test in the animals of the experimental group, it was established that the manifestations of thermal hyperalgesia decreased by 39.60% on the 7th day of the experiment, and within 14 days, the manifestations of thermal hyperalgesia decreased by 63.95%. Thus, the obtained results of the morphological analysis of the sciatic nerve and its sensory and motor segmental centers are fully consistent with the data of neurophysiological studies and indicate the possibility of using HS as an effective neuroprotector in peripheral neuropathy caused by paclitaxel. For the first time, the corrective effect of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate on the dynamics, depth, reversibility and irreversibility of morpho-functional changes in the sciatic nerve during experimental PIPN was investigated. For the first time new data were obtained that after the introduction of HS against the background of experimental PIPN in the sciatic nerve, the recovery of MNF is observed, which runs through 3 periods: the first period (up to the 14th day) is characterized by a slowdown in the development of PIPN; the second period (28-60th day) is manifested by pronounced regeneration processes in the MNF; the third period (90-120 days) leads to a gradual restoration of the myeloarchitectonics of the sciatic nerve. For the first time, the neuro-glio-capillary-stromal interactions, qualitative and quantitative changes of the sensory and motor segmental centers of the sciatic nerve in the dynamics of PIPN when using HS as a neuroprotector were determined.Key words: paclitaxel, tubulin, chemotherapy, neuropathy, sciatic nerve, armadine, 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate, spinal node, spinal cord, motor neurons, nerve regeneration, myelin, neuroprotector, neurotoxic effect.